肠道微生物群在形成免疫治疗结果中的关键作用促使对潜在调节剂的研究。

2024年9月25日，复旦大学Wang Zhi-Ming、Wang Yan、Zhang Shi-Long及西北工业大学Jia Qing-An共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Acarbose enhances the efficacy of immunotherapy against solid tumours by modulating the gut microbiota”的研究论文，该研究表明阿卡波糖通过调节肠道菌群来增强对实体肿瘤的免疫治疗效果。

该研究表明，口服阿卡波糖可显著增加雌性荷瘤小鼠对抗PD-1治疗的抗肿瘤反应。阿卡波糖调节肠道微生物群组成和色氨酸代谢，从而促进趋化因子表达的变化和肿瘤内T细胞浸润的增加。CD8⁺ T细胞是决定联合治疗疗效的关键成分。进一步的实验表明，阿卡波糖通过CXCL10-CXCR3通路促进CD8+ T细胞募集。粪便微生物群移植和肠道微生物群消耗试验表明，阿卡波糖的作用依赖于肠道微生物群。具体来说，阿卡波糖通过色氨酸分解物吲哚乙酸酯增强抗PD-1治疗的疗效，促进CXCL10表达，从而促进CD8⁺ T细胞募集，使肿瘤对抗PD-1治疗敏感。富含阿卡波糖的婴儿双歧杆菌也能改善对抗PD-1治疗的反应。总之，该研究支持阿卡波糖和抗PD-1联合用于癌症免疫治疗的潜力。

免疫检查点抑制剂(ICIs)是癌症免疫治疗领域的一项突破性技术。单克隆抗体熟练地阻断特异性免疫检查点，从而激活下游免疫应答。这种激活反过来又启动了针对肿瘤细胞的T细胞介导的细胞毒性。抗PD-1是ICIs的代表药物，在几种晚期肿瘤中显示出巨大的前景。然而，除免疫原性肿瘤外，抗PD-1不能充分抑制肿瘤生长，部分原因是肿瘤微环境具有免疫抑制作用，实体肿瘤的免疫细胞浸润特性有限。许多晚期实体肿瘤患者对抗PD-1反应不佳或根本没有反应，这极大地阻碍了其广泛的临床应用。因此，迫切需要创新策略来规避耐药并增强抗PD-1治疗的疗效

肠道是一个多样化的生态系统，拥有超过1013种微生物，统称为肠道菌群，数量是宿主细胞的十倍。肠道菌群在调节健康和疾病中起着关键作用。最近，几项独立研究已经证明了肠道微生物群在影响实体肿瘤抗PD-1反应中的关键作用。众所周知，结直肠癌(CRC)患者表现出肠道微生物群失调，其中梭杆菌门的核梭杆菌显著增加，杆菌门的Faecalibacterium、Clostridium、Roseburia减少。

阿卡波糖有益地调节抗PD-1治疗的荷瘤小鼠肠道微生物群的多样性和组成

（图源自Nature Metabolism）

阿卡波糖是一种广泛用于治疗糖尿病的口服药物。作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的原型，阿卡波糖竞争性地延缓和减少复合碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物经肠道菌群发酵，可能引起肠道菌群组成和代谢状态的有利变化，从而改善肠道微生物的繁殖环境。具体来说，阿卡波糖通过限制特定有害细菌接触碳水化合物，直接抑制它们的增殖。此外，阿卡波糖可以通过调节肠道环境间接刺激有益菌的生长，从而产生有利的微生物生长环境。此外，阿卡波糖促进短链脂肪酸的产生，这对维持稳定的内部环境和促进健康很重要。这些发现对使用阿卡波糖作为治疗各种疾病的治疗剂具有潜在的意义，特别是那些以肠道生态失调为特征的疾病。然而，阿卡波糖在癌症免疫治疗方面的潜力尚未得到探索。

在这项研究中，作者进行了一项全面的研究，以评估阿卡波糖对多种小鼠肿瘤模型的抗PD-1功效的影响及其潜在机制。这包括对肠道微生物群、血清血浆代谢组和肿瘤转录组的多组学分析，并结合体内实验。研究结果表明，肠道微生物代谢产物-免疫轴介导了阿卡波糖增强抗PD-1疗效的潜力。这突出了肠道微生物群调节作为优化癌症免疫治疗的有希望的干预措施的潜力。总之，该研究支持阿卡波糖作为实体肿瘤抗PD-1治疗的辅助药物的观点，对扩大抗PD-1治疗的益处具有重要的临床意义。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01137-1