巨噬细胞介导的炎症与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的发病机制有关;然而，巨噬细胞活化调控的免疫代谢程序仍不清楚。β-阻滞蛋白2是一种多功能的受体蛋白，在骨髓组织和巨噬细胞中高表达，参与代谢紊乱。

2024年9月20日，中山大学Wang Fei、暨南大学肖佳、安徽医科大学王华共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Myeloid beta-arrestin 2 depletion attenuates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the metabolic reprogramming of macrophages”的研究论文，该研究表明髓系β-抑制蛋白2耗竭通过巨噬细胞的代谢重编程减轻代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。

在这里，研究人员观察到，与健康对照相比，MASH患者的肝巨噬细胞和循环单核细胞中β-arrestin 2的表达显著增加，并与代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)的严重程度呈正相关。在小鼠中，全局或髓系Arrb2缺乏阻止了MASH的发展。进一步研究表明，β-arrestin 2作为一种适配蛋白，可促进免疫应答基因1 (IRG1)的泛素化，从而阻止巨噬细胞衣壳酸产生增加，用于强琥珀酸脱氢酶活性，从而促进线粒体活性氧的释放和M1极化。髓样β-arrestin 2耗竭可能是治疗MASH的一种潜在方法。

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)是影响约25%人口的全球性健康问题。代谢性功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是代谢性功能障碍相关脂肪性肝(MASL)的一种严重形式，是以持续肝损伤、炎症和纤维化为特征的更晚期阶段。MASLD的进展通常与肝脏代谢中的能量底物(如碳水化合物和脂肪酸)过载有关。它导致细胞毒性脂质代谢物的积累，最终导致应激诱导的脂肪肝细胞损伤和死亡。脂肪变性肝细胞的死亡导致细胞碎片的释放，在疾病进展过程中触发先天免疫反应和肝脏微环境的重塑。

先天免疫系统的失调是MASLD进展的关键，也是许多实验性治疗的目标肝巨噬细胞，包括肝常驻Kupffer细胞(KCs)和单核细胞源性巨噬细胞(MDMs)，是肝脏中最丰富的先天免疫细胞。过量摄入脂肪酸和脂质积累引起的肝细胞死亡促进了KCs的激活和细胞因子释放，随后将MoMF招募到肝脏。此外，被激活的肝巨噬细胞分泌的细胞因子可以激活肝星状细胞(HSCs)，导致纤维化和肝硬化、肝细胞损伤和炎症反应。MASH中最主要的巨噬细胞具有促炎M1表型，而抗炎M2巨噬细胞与MASLD中肝损伤的减轻和胰岛素敏感性的改善有关。因此，调节M1和M2巨噬细胞之间的平衡可能是治疗MASLD的有效策略。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

β-arrestin 2(由Arrb2编码)是一种多功能的细胞表面受体，特别是G蛋白偶联受体(gpcr)脱敏和内化的适配蛋白。它还激活信号激酶和磷酸酶(如丝裂原活化蛋白激酶[MAP]激酶)，使细胞内信号转导成为可能。此外，β-arrestin 2通过支架式多泛素E3连接酶(E3Ls)介导靶蛋白的泛素化，并使其接近GPCR或其他非GPCR底物。β-arrestin 2也促进病毒诱导的干扰素(IFN)-β的产生和巨噬细胞中病毒的清除。从机制上说，β-arrestin 2与环鸟苷单磷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)相互作用，增加dsDNA与cGAS的结合，增强环GMP-AMP (cGAMP)的产生，干扰素基因的下游刺激物(STING)和先天免疫反应。有趣的是，β-arrestin 2信号是胰岛素敏感性所必需的，脂肪细胞中Arrb2敲除(KO)的小鼠对高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖有抵抗性，表明β-arrestin 2在调节代谢中的作用。然而，β-arrestin 2是否调节免疫细胞代谢和MASLD/MASH过程仍有待阐明。

在这里，研究表明与ALD模型相反，髓细胞β-arrestin 2，而非肝细胞β-arrestin 2，在MASLD/ MASH中发挥其致病作用。β-arrestin 2下调免疫应答基因1 (IRG1)的表达，增加丁二酸脱氢酶(SDH)活性，从而促进活化巨噬细胞代谢重编程为M1表型，进而驱动MASLD/MASH的进展。总之，该研究确定了髓系β-arrestin 2信号在小鼠MASLD进展中的作用，并确定了β-arrestin 2诱导巨噬细胞代谢重编程的机制，对骨髓β-arrestin 2信号的研究可能为开发新的诊断标志物和治疗MASLD提供机会。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00362-0