伴有 MET 14 号外显子跳跃突变的晚期 / 转移性非小细胞肺癌（NSCLC）是一种较为特殊的肺癌类型，其特点是MET基因发生了特定的突变。MET 14号外显子跳跃突变是指MET基因第14号外显子区域的缺失或跳过，导致编码的蛋白质结构发生改变。这种突变在 NSCLC 患者中的发生率相对较低，但具有重要的临床意义。

近日，2024年世界肺癌大会（WCLC 2024）在美国圣地亚哥会议中心隆重召开，梅斯医学直击现场，与来自全球100多个国家的肺癌领域专家集聚一堂，共享此次盛会。会议期间，来自浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授展现了其创新研究成果，响彻国际舞台。梅斯医学紧跟学术前沿，特邀夏旸教授对这一重磅研究成果进行解读以及研究结果对疾病诊治和管理的影响。

梅斯医学：请您介绍一下，伴有MET 14号外显子跳跃突变的晚期/转移性NSCLC的治疗现状如何？目前针对此类突变的治疗方案有哪些局限性？

夏旸教授：近年来，伴有MET 14号外显子跳跃突变的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗成为了重要的研究热点。尽管这一突变在NSCLC患者中较为罕见，令人欣喜的是，这一领域正涌现出越来越多的治疗选择。无论是从全球还是中国的角度来看，我们都看到了越来越多的可能性。

在本次会议中，我们团队分享了一项II期临床研究，恩沙替尼（Ensartinib）作为一种不同于现有获批的MET抑制剂的新型药物，已显示出了良好的抗肿瘤效果，且其疗效不亚于现有的1B类MET TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。具体而言，恩沙替尼是首个1A类的MET TKI，从数据来看，恩沙替尼同样表现出很好的抗肿瘤效果，无论是在客观缓解率还是疾病控制率方面，其表现都不逊色于任何1B类的MET TKI。此外，研究发现，患者在使用恩沙替尼耐药之后，再使用1B类的MET TKI仍然有效。这意味着，对于MET TKI或者MET 14突变患者，序贯治疗已成为可能。

以前，临床上使用的药物大多是结构类似的1B类酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这类药物虽然在初期治疗中表现出良好的疗效，但随着时间的推移，患者往往会发展出耐药性。一旦出现耐药，使用结构类似的1B类TKI通常难以克服这一问题，导致治疗效果大打折扣。现在有了1A类的药物之后，临床上有了更多克服耐药的手段。1A类TKI与1B类TKI在分子结构和作用机制上存在差异，这为克服耐药提供了新的可能性。

尽管1B类和1A类MET TKI在临床应用中显示出了良好的抗肿瘤效果，但患者的无进展生存期仍然有限。这意味着，在一定时间内，患者可能会出现对这些药物的耐药性。因此，如何克服耐药性，延长患者的无进展生存期，仍然是一个亟待解决的问题。此外，从毒性的角度来看，1B类MET TKI的整体毒副作用仍然是不容忽视的问题，需要通过各种措施来更好地管理和处理患者的不良反应。

因此，1A类TKI的出现为伴有MET 14号外显子跳跃突变的晚期/转移性NSCLC患者提供了更多的治疗选择，并为克服耐药性提供了新的手段，极大地丰富了临床治疗的策略。伴随着全球范围内的研究进展和中国本土的创新，伴有MET 14号外显子跳跃突变的晚期/转移性NSCLC的治疗正迎来前所未有的发展机遇。加之，精准医学的进步为这一领域的研究提供了强有力的技术支持，未来将有更多的患者受益于这些最新的治疗进展。

梅斯医学：恩沙替尼在其他类型的NSCLC中的表现如何？它为何被认为是一个潜在的治疗选项？

夏旸教授：恩沙替尼最初被广泛认知为一种ALK TKI。在ALK阳性的NSCLC治疗中，无论是用于后线治疗还是作为一线治疗，恩沙替尼均表现出良好的疗效。目前，恩沙替尼已在中国获批用于ALK阳性的NSCLC患者治疗，并且正处于美国食品药品监督管理局（FDA）的审查阶段。预计近期将得到FDA的最终审查结果，恩沙替尼有望很快成为美国ALK阳性NSCLC患者新的治疗选择。

此外，在ROS1领域的研究显示，恩沙替尼虽然在ROS1阳性NSCLC患者中表现出了一定的活性，但其疗效并不特别显著，因此在ROS1领域可能并不是其主要发展方向。在MET领域，我们的研究显示恩沙替尼具有潜在的MET TKI特性。这一发现不仅拓展了恩沙替尼的应用范围，也为其未来的定位和开发增添了重要的临床意义。

梅斯医学：请您介绍下这项研究设计和亮点结果。

夏旸教授：我们分享的这项II期临床研究采用了经典的单臂设计，主要针对化疗耐药或不耐受化疗的患者。通过单药恩沙替尼的治疗，我观察到了显著的疗效。具体而言，该研究显示，疾病的客观缓解率达到了53.3%，疾病控制率超过了80%，中位无进展生存期为6个月，而缓解持续时间达到了7.9个月。这些数据表明，恩沙替尼在这一特定患者群体中展现了良好的治疗效果，提供了令人满意的临床数据。

梅斯医学：基于这项研究结果，下一步的研究计划是什么？

夏旸教授：对于单药治疗而言，我们需要更多的MET TKI来完善伴有MET 14号外显子跳跃突变的晚期/转移性NSCLC的治疗格局或序贯治疗的选择。此外，未来仍需探讨使用1A类还是1B类MET TKI，以及在耐药后是否能够通过不同类别药物的交替使用来克服耐药问题，并评估其有效率。从整体疗效来看，MET TKI仍然存在一定的瓶颈。除了新型药物的开发，联合治疗方案也在不断探索之中。例如，将MET TKI与免疫治疗或其他靶向药物联合使用，以克服单药治疗的局限性，提高治疗效果。此外，结合化疗也被视为一种潜在的治疗策略，特别是在初始治疗失败后。未来，随着更多临床数据的支持，针对MET 14号外显子跳跃突变的治疗方案将进一步优化，为患者提供更多治疗选择和希望。