在最新的INSIGNIA-PAH II期临床试验中，MK-5475展现了作为肺动脉高压（PAH）治疗的新选择的潜力。该研究评估了MK-5475这种新型吸入式可溶性鸟苷酸酰化酶（sGC）刺激剂在稳定背景治疗下的PAH患者中的疗效与安全性。

试验背景

PAH是一种严重的进展性疾病，特征为肺动脉血管的重塑和狭窄，导致患者的生活质量显著下降。当前治疗方法主要包括内皮素受体拮抗剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、磷酸二酯酮5型抑制剂（PDE5i）和可溶性鸟苷酸酰化酶（sGC）刺激剂。这些治疗通常通过口服、皮下注射或静脉注射给药，可能会引发系统性副作用。

MK-5475是一种小分子sGC刺激剂，通过干粉吸入方式给药，旨在将药物直接递送至肺部，从而减少系统性副作用的发生。

研究设计

INSIGNIA-PAH II期试验随机分配168名稳定背景治疗的PAH患者，接受安慰剂或不同剂量（32 µg、100 µg、380 µg）的MK-5475为期12周的治疗。所有参与者均接受了至少一次研究药物的给药，并纳入了疗效和安全性分析人群。

主要终点

研究的主要终点是评估MK-5475对肺血管阻力（PVR）的影响。结果显示，MK-5475 100 µg组（-22.0%，95% CI -33.7%，-10.3%；p<0.001）和380 µg组（-19.9%，95% CI -33.4%，-6.4%；p=0.002）在减少PVR方面均显著优于安慰剂组，而32 µg组的结果则未达到显著性水平。亚组分析表明，这些治疗效果在多种基线特征亚组中均表现出一致性。

次要终点与其他参数

MK-5475的治疗效果主要体现在PVR的下降，这主要由于肺动脉平均压（mPAP）的显著减少。心排量（CO）略有非显著增加，而肺动脉楔压（PAWP）和其他血流动力学参数未发生显著变化。6分钟步行距离（6MWD）的变化在所有治疗组中相似，与安慰剂组相比，MK-5475治疗组的组间差异未达到显著性水平。

安全性和耐受性

在12周的研究基期内，MK-5475的安全性表现良好。所有治疗组的不良事件发生率相似，大约三分之二的参与者报告了一个或多个不良事件。值得注意的是，MK-5475 100 µg组有两例预设关注的不良事件，但均未被认为与治疗相关。严重不良事件发生在16名参与者中，其中三人死亡，但研究者认为这些死亡与治疗无关。

生活质量

使用特定于疾病的LPH问卷评估了PAH对身体功能的影响。结果显示，所有MK-5475治疗组的身体功能得分均有所改善，而安慰剂组略有下降。治疗组的总LPH评分也较安慰剂组有更大的改善，表明MK-5475可能有助于提高PAH患者的生活质量。

结论

INSIGNIA-PAH II期试验结果表明，MK-5475在治疗稳定背景下的PAH患者中展现了良好的疗效和安全性，尤其是在高剂量组。尽管在6分钟步行距离方面未见显著改善，但MK-5475在减少肺血管阻力和改善生活质量方面表现出积极效果。未来将继续跟踪扩展期的研究结果，以进一步评估MK-5475的长期疗效和安全性。

原始出处：

Humbert M, Hassoun PM, Chin KM, Bortman G, Patel MJ, La Rosa C, Fu W, Loureiro MJ, Hoeper MM. MK-5475, an inhaled soluble guanylate cyclase stimulator, for treatment of pulmonary arterial hypertension: the INSIGNIA-PAH study. Eur Respir J. 2024 Sep 10:2401110. doi: 10.1183/13993003.01110-2024. Epub ahead of print. PMID: 39255991.