胚系DDX41突变

DDX41的致病性胚系突变易导致髓系肿瘤(MNs)，特别是骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。约3%-5%的MDS或AML患者携带胚系DDX41突变，而其中半数患者在另一个等位基因中获得体细胞二次打击。与其他具有生殖系易感性的血液系统恶性肿瘤相比，DDX41相关MNs表现出独特的临床特征：MNs大多发生在高龄，临床病程缓慢。男性携带者比女性更容易发生MDS或AML。DDX41相关的MNs通常为发育不全（hypoplastic），恶性肿瘤可能发生于血细胞减少之后。

在血液恶性肿瘤患者中，对胚系DDX41突变的认识日益增加，导致北欧髓系肿瘤胚系易感性工作组（北欧MDS研究小组的多学科工作组，成员主要由来自北欧国家的临床遗传学家和血液学家组成）提供了DDX41特异性诊断、监测和治疗建议，近日发表于《Hemasphere》，总结如下。

髓系肿瘤患者DDX41分析的基本原理

建议所有接受髓系肿瘤(例如MDS和AML)遗传学检查的患者应在诊断工作中纳入DDX41分析。

该建议的基础如下：

• 在最近的国际共识和世界卫生组织MNs分类以及欧洲白血病网对成人AML的诊断和治疗建议中，DDX41相关MN是一个独特亚型。

• 至少3%-5%的MNs患者存在胚系DDX41突变。

• 新出现的数据表明，在很大比例的MDS/AML伴胚系DDX41突变中，临床表现为骨髓细胞减少和惰性病程。

• 有一些报告称，在携带有害胚系DDX41突变的同胞供者移植的患者中，存在供者来源的白血病。这进一步强调了在接受异基因造血干细胞移植(allo‐HSCT)的患者中进行全面胚系检查的重要性。

• 新出现的数据表明，在接受allo‐HSCT的DDX41突变患者中，严重移植物抗宿主病的发病率增加。

• 许多患有致病性胚系DDX41突变的患者有血细胞减少史，这表明监测程序可能有利于高危携带者(见下面的监测程序)。

在体细胞分析中检测到DDX41突变

在DDX41中可以发现胚系和体细胞突变。三分之二的胚系DDX41突变为截断突变，但剪接位点突变或错义突变也有检测；一些复发性胚系变异(p.Met1?， p.Asp140GlyfsTer2)在欧洲也有报道；还可以发现一定比例的private、群体特异性突变。体细胞DDX41突变通常为错义突变。在胚系突变携带者中观察到的最常见的DDX41体细胞突变为p.Arg525His (在三分之二的患者中发现)。除DDX41外，其他基因的体细胞突变也可能存在。根据目前的文献，一小部分病例可能只有体细胞DDX41突变。

肿瘤(造血组织)的体细胞特征分析可以通过两种方式进行：(1) tumor‐only，其中二代测序(NGS)分析患者在诊断时获得的骨髓穿刺液或血液样本；(2) tumor‐normal，即同时NGS分析肿瘤和胚系组织样本。

在tumor‐only和tumor‐normal法中，在检测前应告知患者识别遗传基因突变的可能性。

在tumor‐only的情况下，检测到DDX41突变时如果其等位基因频率表明是胚系起源(近杂合)，则应进一步研究。

为了确认或排除胚系起源，建议对培养成纤维细胞获得的DNA进行分析。但是，根据机构政策和经验，液可以使用其他组织来源进行胚系分析。

在tumor‐normal的情况下，当检测到体细胞DDX41突变时，建议对胚系样本进行重新分析，以确定胚系DDX41突变。

确认胚系DDX41突变后的解释和遗传咨询

在确认胚系起源后，DDX41突变应根据美国医学遗传学学院（American College of Medical Genetics，ACMG）标准进行分类，分类为可能致病性/致病性(LP/P，likely pathogenic/pathogenic)的突变可用于亲属的预测性检测(见下文)。

目前，由于缺乏关于DDX41突变分类的官方国际建议，因此在将致病性体细胞DDX41突变的存在解释为将未知意义的胚系变异(VUS)升级为可能致病的标准时，建议谨慎，就像对其他疾病提出的那样。尽管如此，最近的数据表明，这样的体细胞发现可以用来修改当前ACMG标准PP4的强度到一个非常高的水平。重要的是，强烈鼓励在专家组中讨论这些突变，并在初始调查后2年重新评估。

index患者（源头患者）应转介遗传咨询和血液学诊所与专业知识的管理患者的胚系易感性。

建议收集三代家族史，并核实家族中肿瘤和血细胞减少的诊断。

胚系 DDX41突变携带者应接受咨询，表明与晚发性血细胞减少和/或 MNs 相关的中度风险基因的显性遗传。在一项大型国际研究中，60岁时髓系恶性肿瘤的外显率高达10%，90岁时约为50%，在男性中观察到外显率更高。DDX41 相关微核的典型发病年龄通常在70岁后期。

新出现的数据表明，截断胚系突变可能与较高的 AML 转化风险和外显率增加相关。然而就目前而言，建议提供类似的遗传咨询，无论突变的性质如何（例如错义与截断突变）。

建议遵守关于产前诊断和胚胎植入前基因检测咨询的国家立法和/或机构政策。应向有携带 DDX41 突变风险的育龄亲属提供遗传咨询。

我们鼓励参与进一步研究 DDX41 在血液病中作用的登记和/或学术研究。

为了排除其他致病倾向的突变，建议根据指南对胚系 DDX41突变和50岁前诊断为 MDS 的index患者进行全面的胚系调查。

亲属的预测性检测

如果有必要进行监测，对于胚系 DDX41 突变血液病患者的成人一级亲属，应在50岁后（或家族中最早发生MNs的年龄之前10年）进行检测（见下文）。该年龄阈值可以根据家族史、个体心理社会状态和偏好进行调整。不建议对未成年人（18岁以下）进行携带者状态检测。

检测二级亲属时应谨慎，特别是在没有多例血液恶性肿瘤的家庭中。在这种情况下鼓励与专家组进行讨论。

LP/P DDX41突变健康携带者的监测

无症状的胚系LP/P DDX41突变携带者应进行监测。

对无症状携带者的主动监测旨在早期发现潜在的可操作的血液系统疾病(例如MDS)，并且从50岁之后开始或家族中最早发生MN的年龄前10年开始。

在确定胚系突变时应进行基线评估(下表)。

监测项目有助于积极规划临床管理，避免不必要的用药，并在携带者和卫生系统之间建立沟通渠道。此外，监测计划可解决与癌症易感性相关的心理问题。

监测项目应由血液学诊所执行或与血液学诊所合作，该诊所应具有管理血液学肿瘤胚系易感性患者的专业知识。

当由初级卫生保健机构执行且存在明显的血细胞减少、骨髓发育不良或克隆演化时，携带者应转诊专业门诊。

异基因造血移植

胚系DDX41变异携带者不应作为异基因造血干细胞移植的供者。

对于患有胚系DDX41突变的患者，MN的风险分类和是否进行异基因造血干细胞移植的决定应基于诊断特异性指南。根据目前的知识，LP/P胚系DDX41突变不认为是异基因造血干细胞移植的指征。

可能由于DDX41特异性特征和生物学，IPSS-M评分倾向于更高，最近的一项大型回顾性研究表明，IPSS-M评分对DDX41突变患者没有显著的预后区分作用。因此，IPSS‐M在MDS伴胚系DDX41突变患者中应慎用。

最近在DDX41突变AML或MDS队列中进行的回顾性研究显示，接受异基因造血干细胞移植的患者没有明显的生存获益，但需前瞻性研究证实。越来越多的数据支持携带胚系DDX41突变的患者在接受异基因造血干细胞移植后发生GVHD的高风险，但还需要在进一步研究证实。

DDX41作为偶然发现的结果

建议偶然发现的胚系LP/P DDX41突变患者的临床管理应根据各自国家的制度政策和国家立法进行。目前DDX41未纳入ACMG可报告偶发结果的列表中。

参考文献

Baliakas P,et al.How to manage patients with germline DDX41 variants: Recommendations from the Nordic working group on germline predisposition for myeloid neoplasms.Hemasphere . 2024 Aug 13;8(8):e145. doi: 10.1002/hem3.145.