非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC患者中常见的驱动基因突变之一，EGFR突变型NSCLC患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗反应良好，例如第一代或第二代EGFR TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼）和第三代EGFR TKIs（如奥希替尼或拉泽替尼），然而，EGFR突变型NSCLC患者中枢神经系统（CNS）转移的发生率很高，即使在接受EGFR TKIs治疗后也是如此，CNS是转移灶的避难所，因为血脑屏障（BBB）限制了药物的渗透。第一代或第二代EGFR TKIs对CNS转移灶的疗效有限，而第三代EGFR TKIs由于更好的血脑屏障穿透性，对颅内转移灶具有更好的疗效。拉泽替尼是一种第三代EGFR TKI，它可以靶向T790M突变以及敏感突变，同时保留野生型EGFR，并显示出高度的CNS活性，在一项EGFR突变脑转移小鼠模型的研究中，拉泽替尼有效地穿过血脑屏障，抑制颅内肿瘤生长，表明其在CNS方面的潜在疗效，尽管拉泽替尼在EGFR突变型NSCLC的治疗中显示出前景，但目前其作为一线治疗的应用仍然有限，后续应用仅限于T790M突变型疾病的患者。因此，研究具有良好血脑屏障渗透性的治疗方法对颅内肿瘤的疗效，无论T790M状态如何，对EGFR突变型NSCLC患者来说都具有重要意义，该研究旨在评估拉泽替尼对 EGFR 突变NSCLC患者脑部活动的有效性。

方法

这是一个在韩国进行的单臂、II期、非随机对照试验，纳入了 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者，他们在接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现无症状或轻微症状的脑转移。患者接受拉泽替尼治疗，240 mg，每日一次，主要终点是可评估人群中颅内客观缓解率 (iORR)，次要终点包括颅内无进展生存期 (iPFS)、T790M 阴性疾病和孤立性 CNS 进展患者的 iORR，以及总 ORR、缓解持续时间 (DoR)、颅内 DoR (iDoR)、疾病控制率 (DCR)、总生存期 (OS)、拉泽替尼在脑脊液中的渗透率以及安全性。

研究结果

颅内反应：可评估人群的 iORR 为 55%（21/38；95% CI，38.3-71.4）；T790M 阳性疾病患者的 iORR 为 80%（4/5；95% CI，28.4-99.5）；T790M 阴性疾病患者的 iORR 为 43%（9/21；95% CI，21.8-66.0）；T790M 未知疾病患者的 iORR 为 67%（8/12；95% CI，34.9-90.1）；所有患者的颅内 DCR 为 97%（37/38；95% CI，86.2-99.9）。

颅外反应：所有患者的颅外 ORR 为 18%（7/38；95% CI，8.9-33.7）；所有患者的颅外 DCR 为 90%（34/38；95% CI，75.2-97.1）；T790M 阳性疾病患者的颅外 ORR 和 DCR 分别为 20%（1/5；95% CI，0.5-71.6）和 100%（5/5；95% CI，47.8-100）；T790M 阴性疾病患者的颅外 ORR 为 14%（3/21；95% CI，3.1-36.3），颅外 DCR 为 86%（18/21；95% CI，63.7-97.0）；T790M 未知疾病患者的颅外 ORR 为 25%（3/12；95% CI，5.5-57.2），颅外 DCR 为 92%（11/12；95% CI，61.5-99.8）。

总反应：ORR 为 40%（15/38），其中 15 名患者有确切的 PR。T790M 阳性疾病患者的 ORR 为 60%（3/5），T790M 阴性疾病患者的 ORR 为 33%（7/21）；所有患者的 DCR 为 100%（5/5；95% CI，47.8-100），T790M 阴性疾病患者的 DCR 为 95%（20/21；95% CI，76.2-99.9），T790M 未知疾病患者的 DCR 为 100%（12/12；95% CI，73.5-100）。

无进展生存期：可评估人群的中位 iPFS 为 15.8 个月（95% CI，15.2 至未达到）；T790M 阳性疾病患者的中位 iPFS 为 15.2 个月（95% CI，4.2 至未达到）；T790M 阴性疾病患者的中位 iPFS 为 15.4 个月（95% CI，7.9 至未达到）；T790M 未知疾病患者的中位 iPFS 为 18.0 个月（95% CI，3.9 至未达到）。

缓解持续时间：可评估人群的中位 iDoR 为 14.5 个月（95% CI，13.8 至未达到）；T790M 阳性疾病患者的 iDoR 未达到（95% CI，13.8 至未达到）；T790M 阴性疾病患者的中位 iDoR 为 13.8 个月（95% CI，3.3 至未达到）；T790M 未知疾病患者的 iDoR 为 16.7 个月（95% CI，未达到）。

安全性分析

所有患者均接受了至少一剂研究药物，并对其安全性进行了分析，几乎所有患者 (39/40 [98%]) 都报告了不良反应 (AE)，35 名患者 (88%) 记录了与治疗相关的不良反应 (TRAE)，15 名患者 (38%) 经历了 3 级或更严重程度的不良反应，其中 4 名 (10%) 与治疗相关，15 名患者 (38%) 报告了严重不良反应，其中 5 名 (13%) 被认为是与治疗相关的，3 名患者 (8%) 经历了导致死亡的 AEs，但这些事件均与治疗无关，由于 AEs 而永久停止治疗的患者有 3 名 (8%)，任何等级最常见的不良反应是感觉异常 (18/40 [45%])、皮疹 (17/40 [43%]) 和瘙痒 (11/40 [28%])，5 名患者 (13%) 出现天冬氨酸转氨酶升高和周围神经病变，导致 3 级或更严重程度的不良反应很少，包括腹泻、疲劳和肺炎，每种不良反应各有 1 名患者 (3%)，值得注意的是，最常见的不良反应（如感觉异常和皮疹）均未达到 3 级或更严重程度。

结论

在这项非随机对照试验中，拉泽替尼表现出显著的 CNS 活性，不受 T790M 突变状态的影响，为 EGFR 突变型 NSCLC 患者，在接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗失败后，颅内转移灶进展提供了一种有效的方法。

原始出处

Hong MH, Choi YJ, Ahn HK, et al. Lazertinib in EGFR-Variant Non–Small Cell Lung Cancer With CNS Failure to Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. Published online August 15, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.2640.