Nature:免疫疗法为无法治愈的儿童脑癌带来希望

时间:2024-08-13 15:00:51   热度:37.1℃   作者:网络

每隔两周,一位五岁的小孩都会到美国华盛顿州的西雅图儿童医院接受一次特殊的免疫治疗——经过基因工程改造的细胞会被直接注射到脑部周围的液体(脑脊液)内。

在被诊断出患有一种叫弥漫性中线胶质瘤(DMG)的致命中枢神经系统癌症后,这个孩子已经进行了三年多的治疗。目前DMG尚无治愈方法,但这种名为CAR-T细胞疗法的治疗似乎缩小了这位小患者的肿瘤并控制住了病情。这个孩子目前已接受了超过70次治疗,这意味着他可能是全球接受CAR-T细胞疗法剂量最多的人。

每次谈到治疗结果时,这名孩子的肿瘤医生Nicholas Vitanza都会激动不已。不过,Vitanza深知这种反应并不寻常。尽管他主导的临床试验里其他几个孩子也可能从CAR-T细胞疗法中受益,但大多数反应没有这位孩子那样显著或持久。现在,让Vitanza和同领域中的其他研究人员们夜不能寐的问题是:如何让这种成功不再是个例?

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在今年7月结束的宾夕法尼亚州费城国际儿童神经肿瘤研讨会上,Vitanza和其他研究人员展示了令人垂涎的早期临床试验结果,这些结果显示CAR-T可能对儿童致命的中枢神经系统癌症有效。

这些早期试验的设计目的是测试疗法的安全性,不是有效性,我们还需要更大规模的试验才能确定这些治疗是否有益。同时,研究人员急于找到方法调整策略以最大限度地扩大其适用范围。“我们看到了一些显示这种方法可能有效的信号”,休斯顿德州儿童医院的小儿神经学家Jasia Mahdi评论,“现在的任务是弄清楚如何扩展这种方法。

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寻找肿瘤的T细胞

CAR-T细胞疗法由名为T细胞的一种免疫细胞组成。这些细胞从患者体内取出后,被改造为在表面产生称为嵌合抗原受体(CAR)的分子。这些经改造的T细胞然后被重新注入体内,而新的受体使它们能够识别并摧毁癌细胞。

尽管仍有安全性挑战,CAR-T细胞疗法在治疗多种血液癌症方面获得成功,并且在某些情况下,产生了持续超过十年的缓解效果。但用CAR-T细胞疗法治疗脑部和肺部等实体肿瘤更加困难:实体肿瘤可能包括了具有不同突变和对疗法敏感性各异的多种细胞。同时,T细胞也更难穿透实体肿瘤。

不过小鼠中的临床前研究表明CAR-T细胞可能对DMG有效。Vitanza表示,这种癌症迫切需要新的疗法:标准治疗是放疗,有时配合化疗,但这种癌症极为致命——确诊后的中位生存期约为13个月。

成功毕业的患者

现在,首个针对儿童DMG的CAR-T疗法临床试验已经完成,结果令人鼓舞。在费城的会议上,Vitanza展示了一项试验的数据,21名弥漫性中线胶质瘤儿童接受了靶向B7-H3的CAR-T细胞治疗,这种蛋白主要存在于癌细胞上。据Vitanza说,只有一名参与者对治疗本身产生了严重不良反应,而一些患者的生存时间比预期更长。

Mahdi则展示了一项靶向GD2的T细胞疗法临床试验的数据。在斯坦福大学进行的这项试验中,9名DMG患者接受了治疗,其中4名患者的肿瘤缩小了一半以上。

该试验中还有一个例外:一位年轻患者的癌症完全消失,并且自第一次治疗以来的30多个月里一直保持无癌状态。这段时间里,他完成了高中学业,如今正在大学里茁壮成长。Mahdi说:“这些原本寻常的事在这种情况下都变得更加重要,因为这种现实本不会属于他。”

“多菜单”选择

研究人员迫切希望找到将这些显著的治疗反应推广到更多患者的方法。Vitanza团队已经启动的另一项试验,将测试靶向四种主要存在于脑和脊髓肿瘤上的分子的CAR-T细胞,希望通过识别多种靶标,使得T细胞更有效。

另一个加州大学旧金山分校团队正在测试仅在中枢神经系统中表达识别癌症受体的CAR-T。该团队研究员、免疫疗法专家Hideho Okada表示,希望这些T细胞只在需要的地方活跃,从而减少它们因“耗竭”(已知会限制T细胞疗法有效性的一种现象)而失效的可能性。该团队在六月开始了临床试验里第一位受试者,一名胶质母细胞瘤的成人患者的治疗,下一步也计划在儿童中开展类似研究。

Vitanza表示这些改进只是开始。研究人员正在寻找更多方法来增强CAR-T疗法的效果,几十年后,医生可能可以从多种选择中挑选出最适合某个患者的个性化方案。“我们能走到这一步实在是太不可思议了,”他说,“但相信20年后,我们为患者使用的CAR-T细胞疗法将与现在非常不同。”

编译后注:

脑部肿瘤在儿童肿瘤中比例较高,而且由于位置特殊,恶性程度高,包括DMG在内的中枢神经系统肿瘤目前治疗手段有限,预后糟糕。很多患者与患者家庭都期望能有医学突破,改善这种情况。

而随着CAR-T这类免疫治疗在血流癌症中的巨大突破,科研圈内外对这种肿瘤何时能进入实体瘤领域也是充满期待。不过,CAR-T进军实体肿瘤的道路并不顺利,如同新闻中提到的,实体肿瘤的异质性、更难被T细胞侵入等,都让CAR-T在该方向的初步探索远不如血液肿瘤惊艳。

但在不断尝试中,研究人员也在不断摸索、积累经验,像是文中提到的直接往脑脊液注入CAR-T,靶向多靶点,避免T细胞耗竭等,这些近年来的新CAR-T设计思路,正让这类免疫疗法在实体肿瘤中的突破变得越来越近。如果DMG等多发生于儿童中的恶性脑瘤,能成为第一批被CAR-T攻克的实体肿瘤,不仅是对儿童肿瘤领域的鼓舞,也会为众多患儿家庭带来巨大希望。

当然,这次新闻里提到的临床试验都比较早期,积极的反应也只是在一部分患者中取得。需要有更大规模的研究才能明确这些CAR-T疗法的有效性,而扩大患者应答比例更是可能需要不少探索。但相信当我们看到CAR-T在恶性脑瘤治疗的第一缕曙光后,很多当下无法治愈的肿瘤疗法革新的一天已经不远了。

致敬生命!

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