【期刊导读】荟萃分析:基线HBsAg水平可预测聚乙二醇干扰素α治疗慢乙肝患者的临床治愈率

时间:2024-08-08 14:00:21   热度:37.1℃   作者:网络

临床治愈是目前慢乙肝患者的理想治疗目标。已有多项研究表明,实现临床治愈的患者进展为肝功能失代偿、肝癌和肝脏相关死亡等多种远期不良结局的风险显著降低(相关链接)。基于聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)治疗是当前实现临床治愈的最佳选择。不同基线HBsAg水平慢性乙型肝炎(CHB)患者通过PegIFNα治疗实现临床治愈的几率不同。

近日,安徽医科大学第二附属医院张振华教授团队发表于Hepatology International的研究结果显示,基线HBsAg水平可预测PegIFNα治疗CHB患者的临床治愈率。当基线HBsAg水平低于3.5 log10 IU/mL时,基线HBsAg水平越低,治疗/随访结束时HBsAg清除率越高。

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研究方法

遵循系统综述和荟萃分析的首选报告指南(PRISMA)对接受PegIFNα治疗的CHB患者中报告HBsAg清除率和HBsAg动态变化的研究进行系统搜索。在PubMed、Embase和Cochrane 数据库使用MeSH术语及其相应的自由词,如"Chronic Hepatitis B","Peginterferon alfa-2a/2b" 和 "Hepatitis B Surface Antigens" 进行系统检索,检索时间截至2022年1月11日。

纳入标准:(1)受试者诊断为患有慢性乙型肝炎;(2)治疗方案包括PegIFNα;(3)研究必须包含至少10名接受PegIFNα治疗的患者;(4)基线HBsAg定量明确使用雅培、罗氏实验室试剂盒或检测限为0.05 IU/mL。

主要终点是治疗结束时(EOT)和随访结束时(EOF)的HBsAg清除率。

根据EOT或EOF时HBeAg血清学转换发生情况,将受试者分为血清学转换组(EC)和未血清学转换组(NEC)。根据HBsAg清除发生情况,将受试者分为HBsAg清除组(SL)和HBsAg未清除组(NSL)。

纳入研究及受试者的特征

最终纳入来自全球不同地区的102项研究,共包括13221名受试者,其中9283人(70.2%)为男性。35项随机对照试验(RCT)和67项非随机干预研究(NRSI)。共有92项研究(或亚组)报告了48周HBsAg清除率,共86项研究(或亚组)报告了72周的HBsAg清除率。有50项研究为初治患者,24项为经治患者,10项未报道治疗状态。52项研究为HBeAg阳性患者,34项为HBeAg阴性患者。44项研究为PegIFNα单药治疗,42项研究为PegIFNα联合NAs治疗。

研究结果

01 基线qHBsAg是预测PegIFNα治疗获得HBsAg清除的重要因素

EOT和EOF的总体HBsAg清除率分别为10.6%(95%CI:7.8% - 13.7%)和11.1%(95%CI:8.4% - 14.1%)。在EOT(48周),当基线HBsAg水平低于3.5 log10 IU/mL,HBsAg清除率与基线HBsAg水平呈负相关。但当基线HBsAg水平高于3.5 log10 IU/mL,随着基线HBsAg水平的增加,HBsAg清除率无显著变化。在EOF(72周),基线HBsAg定量和HBsAg清除率之间也观察到类似的趋势(图1)。

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图1. HBsAg清除率和基线HBsAg水平的拟合曲线

当基线HBsAg水平为100 IU/mL、500 IU/mL、1500 IU/mL10 000 IU/mL时,EOF的HBsAg清除率分别可达53.9%(95%CI:40.4% - 66.8%)、32.1%(95%CI:24.8% - 38.7%)14.2%(95%CI:9.8% - 18.8%)7.9%(95%CI:4.2% - 11.8%)

为探索影响PegIFNα治疗的其他潜在因素,对患者年龄、基线ALT、HBV DNA水平与PegIFNα治疗后的HBsAg清除率进行了拟合分析。

大多数接受PegIFNα治疗的患者(70/86, 81.4%)分布在25 - 45岁的年龄范围内(图2a)。年龄与HBsAg清除率呈非线性关系(RMSE = 14.6,R= 0.207,= 0.034),类似“W”字形。

大多数患者(78/86,90.7%)的基线ALT水平在(0.5 - 5)× ULN(图2b)。无论患者基线ALT水平是否正常或轻度升高,HBsAg清除率几乎没有差异,均小于25.0%。因此,患者基线ALT水平对PegIFNα治疗后HBsAg清除率的影响最小(R-sq = 0.011, = 0.206)。

接受PegIFNα治疗的患者的基线HBV DNA水平表现为两种不同的模式(图2c)。部分患者(23/86,26.7%)HBV DNA水平低于检测下限,而大多数患者(42/86,48.8%)HBV DNA水平在1.0 × 10- 1.0 × 108 IU/mL之间。患者基线HBV DNA水平与HBsAg清除率呈负相关(R-sq = 0.086,= 0.0047)。

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图2. PegIFNα在EOT/EOF时HBsAg清除率与患者基线特征拟合曲线。a:基线年龄;b:基线ALT; c:基线HBV DNA

02 HBeAg血清学转换组和HBsAg清除组的HBsAg水平下降速度较快

HBeAg阳性患者中,与HBeAg未血清学转换组相比,HBeAg血清学转换组HBsAg水平快速且持续下降(图3a)。HBsAg清除组在整个治疗和随访期间的HBsAg水平持续下降(图3b)。

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图3. 根据治疗/随访结束时HBeAg血清学转换/HBsAg清除情况分组,组间HBsAg水平的动态变化

03 无论HBeAg状态如何,较低的基线HBsAg水平更易获得HBsAg清除

随访结束时,HBeAg阳性患者的HBsAg清除率为10.3%(95%CI: 7.1% - 13.9%),HBeAg阴性患者HBsAg清除率为12.5%(95%CI:8.0% - 17.7%)。与HBeAg阴性患者相比,HBeAg阳性患者接受PegIFNα治疗后获得的HBsAg清除率略低。

根据基线HBsAg水平对患者进行分层,HBeAg阳性患者,HBsAg水平≤ 1500、1500 - 10000和≥ 10000 IU/mL的HBsAg清除率分别为49.8%(95%CI:31.7% - 67.9%)、7.8%(95%CI: 5.9% - 9.7%)和6.4%(95%C: 3.3% - 10.3%)。HBeAg阴性患者,HBsAg水平≤ 1500、1500 - 10000和≥ 10000 IU/mL的HBsAg清除率分别为20.5%(95%CI: 13.5% - 27.5%)、6.9%(95%CI:4.6% - 9.6%)和5.2%(95%C:1.3% - 9.2%)。无论HBeAg状态如何,较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除率均相关。

04 PegIFNα经治患者相比初治患者可能更易获得HBsAg清除

初治患者在随访结束时(72周)HBsAg清除率为10. 9%(95%CI:7.6% - 14.6%)。经治患者的HBsAg清除率为11.4%(95%CI:7.6% - 15.7%)。与初治患者相比,经治患者在PegIFNα治疗后获得HBsAg清除的可能性更高。

05 无论是接受PegIFNα单药治疗还是PegIFNα联合NAs的患者,较低的基线HBsAg水平更易获得HBsAg清除

接受PegIFNα单药治疗的患者在随访结束时(72周)时HBsAg清除率为14.1%(95%CI:9.4% - 19.5%)。接受PegIFNα联合NAs的患者HBsAg清除率为8.1%(95%CI:5.9% - 10.7%)。根据患者的基线HBsAg水平对患者进行分层后发现,无论是接受PegIFNα单药治疗还是PegIFNα联合NAs的患者,较低的基线HBsAg水平与随访结束时较高的HBsAg清除率相关。

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图4. PegIFNα随访结束时各亚组间HBsAg清除率的比较

肝霖君有话说

根据慢乙肝患者的特征识别出“优势患者”,是提高PegIFNα治疗获得临床治愈切实可行的方法。本研究基于现有证据结果表明基线qHBsAg是预测PegIFNα治疗下HBsAg清除率最重要的因素,与已有荟萃分析结果一致(相关链接一、二)。当基线HBsAg水平低于3.5 log10 IU/mL,基线HBsAg水平越低,治疗/随访结束时HBsAg清除率越高。当基线HBsAg水平为100 IU/mL时,随访结束时的HBsAg清除率高达53.9%。因此,低HBsAg水平患者应积极抗病毒治疗,尽早追求临床治愈。对于高HBsAg水平难治性患者,PegIFNα延长治疗或间歇治疗可能是实现临床治愈的潜在策略,部分新药与PegIFNα联合治疗的方案也显示出较好的疗效,但是否能获得更高的临床治愈率及持续性如何有待进一步探索。

参考文献:

Zhang PX, Tang QQ, Zhu J, et al. Predictive models for functional cure in patients with CHB receiving PEG-IFN therapy based on HBsAg quantification through meta-analysis[J]. Hepatol Int. doi: 10.1007/s12072-024-10666-6. Epub 2024 Jun 24. PMID: 38913149.

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