高血压是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素，也是导致全球范围内的主要死亡原因。高血压损害动脉血管的结构和功能，导致血管功能障碍。肠道菌群代谢物氧化三甲胺(trimethylamine n-oxide, TMAO)被认为是高血压的一个新危险因素。黄连素(Berberine, BBR)通过调节肠道菌群-代谢物生成途径发挥心血管保护作用。然而，关于黄连素是否能通过调节肠道菌群减少TMAO改善高血压的血管损伤及其潜在机制有待进一步研究。

2024年7月24日，南方医科大学深圳医院陈龙、陈烨及中国中医科学院西苑医院刘玥团队在Microbiological Research上发表了题为“Berberine ameliorates vascular dysfunction by downregulating TMAO-endoplasmic reticulum stress pathway via gut microbiota in hypertension”的研究论文，揭示了黄连素通过抑制CutC/D酶活性和减少其菌属丰度来降低TMAO前体生成，从而改善TMAO诱导的高血压及血管功能障碍，为临床开发以肠道微生态为靶点的药物用于防治高血压血管功能障碍提供了新的研究方向。

首先，研究者收集了86例原发性高血压患者(HTN)及46例血压正常对照人群的血浆样本，通过液相色谱串联质谱法测定血浆TMAO水平，发现血浆TMAO水平在高血压患者中显著增加。高血压患者的血流介导血管舒张功能(FMD)较低，而肱踝脉搏波速度(baPWV)较高，并且血浆TMAO与血管功能具有相关性。肠道菌群分析表明，血压正常人群与高血压人群之间的菌属丰度存在差异。在高血压患者中，Firmicutes菌门丰度显著增加，多种表达CutC/D基因的菌属也显著升高(图1)。

图1. 高血压患者血浆TMAO水平和相关菌属丰度升高，并与血管功能障碍呈相关性

为了研究黄连素对TMAO相关血管功能障碍的作用机制，研究者建立了胆碱-Ang II型高血压动物模型，Ang II处理后的动物分为五组：Control、Choline、Choline+DMB、Choline+BBR-L、Choline+BBR-H。发现黄连素与CutC/D酶抑制剂DMB相似，黄连素降低了高血压小鼠的血浆TMAO水平，改善了内皮依赖性血管舒张功能、动脉硬度、主动脉壁厚度和PERK-内质网应激(图2)。

图2. 黄连素改善TMAO诱导的高血压小鼠血管功能障碍

接下来，研究者招募了15名1级高血压患者进行黄连素干预实验。与治疗前基线相比，黄连素治疗后第1个月血浆TMAO降低了8.8%，第3个月降低了16.7%，并且血压、血管功能也有改善。使用16S rDNA测序分析肠道菌群，和动物实验一样，黄连素治疗改变了高血压患者肠道菌群的组成结构，并显著降低了Firmicutes菌门丰度和多种CutC/D菌属丰度(图3)。

图3. 黄连素改变高血压患者的肠道菌群组成并减少CutC/D菌群丰度

研究者进一步探讨了黄连素对TMAO生成关键酶CutC/D酶活性的影响，发现黄连素降低了人和小鼠的血浆、粪便以及肠道微生物共培养基中的TMA水平。此外，在CutC/D代表性细菌的体外培养中，黄连素也抑制P. mirabilis的TMA合成。通过分子对接分析和表面等离子共振实验确定黄连素与CutC/D之间的相互作用，具有良好的亲和力。在体外CutC/D酶反应系统中，验证了黄连素抑制胆碱转化为TMA。这些结果表明，黄连素直接抑制CutC/D酶活性来降低TMAO前体的生物合成(图4)。

图4. 黄连素通过抑制CutC/D酶活性来减少TMA的生物合成

综上，本研究结果表明，TMAO通过激活PERK-内质网应激信号通路，在高血压血管损伤中发挥着关键作用；而黄连素作为一种通过调节肠道菌群来降低血浆TMAO的干预策略，在防治高血压相关血管损伤方面具有潜在的临床应用价值。

图5. 黄连素调节肠道菌群-TMAO-内质网应激途径改善高血压血管功能障碍

南方医科大学深圳医院博士后汪志超、中山大学附属第一医院邵奕嘉、吴芳医生作为本文共同第一作者。南方医科大学深圳医院陈龙教授、陈烨教授及中国中医科学院西苑医院刘玥教授为本文共同通讯作者。上述工作得到了国家自然科学基金面上项目、中国博士后科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科技计划项目和深圳市医学科研基金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.micres.2024.127824