阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆丧失、认知功能下降和行为改变。该疾病分为早发型（EOAD）和晚发型（LOAD），其中早发型患者通常在65岁之前发病，且表现出更严重的神经精神症状，如焦虑、抑郁和睡眠障碍。尽管已有研究表明这些症状与AD的病理过程有关，但其具体生物机制仍不明确，特别是蓝斑（LC）这一重要的去甲肾上腺素源在AD中的作用尚待进一步探讨。蓝斑作为脑内主要的去甲肾上腺素来源，其完整性对于调节警觉性、情绪和认知功能至关重要。本研究旨在探讨蓝斑完整性与AD患者神经精神症状之间的关系，特别是早发型和晚发型患者之间的差异。

本研究纳入了104名AD患者（34名EOAD患者和70名LOAD患者）和32名健康对照。所有参与者均在巴塞罗那医院的阿尔茨海默病及其他认知障碍单位招募，并符合基于生物标志物的AD诊断标准。研究采用磁共振成像（MRI）测量蓝斑完整性，同时收集脑脊液（CSF）中去甲肾上腺素水平的数据。神经精神症状通过神经精神量表（NPI）进行评估。研究通过多变量线性回归模型分析蓝斑完整性、去甲肾上腺素水平与神经精神症状之间的关系，同时控制疾病阶段、发病年龄和神经精神治疗的影响。

MRI数据采集使用3T西门子PRISMA-FIT系统，采用高分辨率T1加权序列和神经黑色素敏感序列。蓝斑的完整性通过比较T1加权图像和神经黑色素敏感图像中蓝斑区域的信号强度来评估。脑脊液样本的去甲肾上腺素水平通过高效液相色谱法测定。所有统计分析使用Stata和R studio软件进行，显著性水平设定为p<0.05。

 图1.研究样本及测试流程图

研究发现，EOAD患者的NPI总评分显著高于LOAD患者，表明其神经精神症状更为严重。具体而言，EOAD患者在冷漠和食欲变化方面的评分显著高于LOAD患者，而抑郁评分也显示出较高的趋势。此外，EOAD患者的蓝斑完整性显著低于LOAD患者，且这种差异与疾病阶段无关。MRI结果显示，EOAD患者的蓝斑体积显著小于LOAD患者，且这种差异在控制疾病阶段后仍然存在。CSF中的去甲肾上腺素水平在AD患者中显著升高，但EOAD和LOAD患者之间无显著差异。

多变量回归分析显示，蓝斑完整性与NPI总评分和多个神经精神症状子域呈负相关，表明蓝斑退化程度越高，神经精神症状越严重。具体而言，蓝斑完整性较差与幻觉、激越、抑郁和冷漠等症状的严重程度显著相关。去甲肾上腺素水平与NPI总评分无显著相关性，表明蓝斑退化可能通过影响去甲肾上腺素系统以外的机制导致神经精神症状的加重。

图2.神经络氨酸敏感性（核磁共振成像处理）摘要

本研究首次在活体AD患者中系统评估了蓝斑完整性与神经精神症状之间的关系，结果表明蓝斑退化在EOAD患者中更为显著，且与其更严重的神经精神症状相关。这一发现支持了蓝斑在AD神经精神症状发生中的关键作用，强调了针对去甲肾上腺素系统的潜在治疗策略的重要性。未来的研究应进一步探讨蓝斑退化的具体机制，并评估改善蓝斑功能对减轻AD神经精神症状的效果。

原始出处:
Falgàs, N., Peña-González, M., Val-Guardiola, A., et al. (2024). Locus coeruleus integrity and neuropsychiatric symptoms in a cohort of early- and late-onset Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia. https://doi.org/10.1002/alz.14131