尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已显示出有希望的临床结果，但实现持久缓解病症的能力仍然有限。为了延长CAR T细胞的功效，美国Dana-Farber癌症研究所Mohammad Rashidian等人开发了一种CAR增强剂（CAR-E），其包含与免疫调节分子融合的CAR T细胞抗原。作者使用B细胞成熟抗原（BCMA）CAR T细胞来治疗多发性骨髓瘤以证明上述策略的有效性，其中CAR-E由BCMA与低亲和力白细胞介素2（IL-2）融合而成。这在抗原-CAR结合后选择性地诱导CAR T细胞中的IL-2信号传导，增强T细胞活化和抗肿瘤活性，同时降低IL-2相关的毒性。研究发现，BCMA CAR-E选择性结合CAR T细胞，并增加CAR T细胞增殖、肿瘤细胞清除和记忆CAR T细胞的发育。记忆细胞在再次刺激时保持重新膨胀的能力，在再次攻击时有效地控制肿瘤生长。机制研究揭示了CAR和IL-2受体内结构域都参与了CAR-E的作用机制。CAR-E方法避免了特定工程化的需要，并能够以较低的细胞剂量进行CAR-T细胞治疗。相关工作以“A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells”为题发表在Nature Biotechnology。

【文章要点】

为了在不对CAR T细胞引入额外基因修饰的情况下克服CAR T技术的局限性，作者开发了基于抗原的CAR增强子（CAR-Es）。如图1所示，作者构建了一种融合蛋白，由人BCMA蛋白外结构域与低亲和力突变人IL-2二聚体（称为“mutIL-2”）融合而成。mutIL-2分子包含两个置换（H16A和F42A），这两个置换降低了其对人IL-2Rβ（3倍；KD约为610 nM）和IL-2Rα（CD25）（110倍；KD为约1200 nM）的亲和力。因此，BCMA-mutIL-2融合蛋白优先通过抗原与CAR的特异性结合将低亲和力IL-2分子递送到CAR T细胞的表面，从而最大限度地减少对正常T细胞、调节性T细胞或全身毒性的影响。该方法涉及将靶抗原（例如BCMA）与低亲和力增强剂分子（例如IL-2）融合，允许精确靶向CAR T细胞，并促进输注后免疫调节剂的优先递送。作为增强分子，作者选择使用IL-2细胞因子，因为它可促进T细胞的活化并增强其抗肿瘤活性。

图1 BCMA CAR-E的设计与表征

研究结果表明，CAR-E选择性地增强了CAR-T细胞的功能和持久性（图2）。CAR-E可以引导CAR-T细胞发育具有不同表型的记忆细胞，并且可以独立于肿瘤细胞的存在。CAR-E导致一系列不同的记忆亚型的产生，包括干细胞记忆群体。这种多样性可能是观察到的CAR T细胞长期持续存在的原因，这些细胞在重新刺激后仍保持重新扩增的能力。CAR-E的这种能力可能归因于其作用机制，同时与IL-2R和CAR（4-1BB-CD3ζ）内结构域结合。这种方法提供了一种现成的治疗选择，可以优化剂量和治疗方案，以最大限度地减少潜在的毒性。

图2 持续存在的CAR - T细胞在再次肿瘤挑战时保留了重新扩张和控制肿瘤生长的能力

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4