三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，TNBC 占所有乳腺癌病例的 10-20%，预后较差，且缺乏针对其特定生物学特征的治疗方法，TNBC 患者的治疗方案主要依赖于化疗，但疗效有限，且复发风险高，PI3K/AKT通路在 TNBC 中经常被激活，大约 35% 的 TNBC 患者存在 PIK3CA、AKT1 和/或 PTEN 的突变，PI3K/AKT 通路的激活与肿瘤细胞增殖、存活和侵袭密切相关，因此成为 TNBC 治疗的潜在靶点，帕他色替是一种高选择性 ATP 竞争性 AKT 抑制剂，在肿瘤异种移植模型中显示出增强紫杉醇化疗活性的作用，在随机 II 期 LOTUS 试验中，帕他色替联合紫杉醇与紫杉醇单药相比，显著改善了 TNBC 患者的 PFS，尤其是在 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的患者中，这些发现为 IPATunity130 试验提供了依据，该试验旨在验证帕他色替联合紫杉醇在 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变晚期 TNBC 患者中的疗效和安全性。

方法

IPATunity130 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，纳入了PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的可测量局部复发不可切除或转移性 TNBC 患者，年龄 ≥ 18 岁，既往未接受过晚期 TNBC 的化疗，ECOG 体力状态评分 0 或 1，患者以 2:1 的比例随机分配到帕他色替+ 紫杉醇组或安慰剂 + 紫杉醇组，帕他色替+ 紫杉醇组: 口服帕他色替400 mg/天，第 1-21 天，联合静脉注射紫杉醇 80 mg/m2，第 1、8 和 15 天，每 28 天为一个周期。安慰剂 + 紫杉醇组: 安慰剂 + 紫杉醇，治疗方案与帕他色替+ 紫杉醇组相同。主要终点为研究者评估的无进展生存期 (PFS)，次要终点为总生存期 (OS)、确认的客观缓解率、临床获益率、安全性。

研究结果

在主要分析中，两组间 PFS 没有显著差异（风险比 1.02，95% CI，0.71-1.45；帕他色替组中位 PFS 为 7.4 个月，安慰剂组为 6.1 个月）。最终 OS 分析显示，两组间 OS 没有差异（风险比 1.08，95% CI，0.73-1.58；帕他色替组中位 OS 为 24.4 个月，安慰剂组为 24.9 个月）。两组间确认的客观缓解率和临床获益率没有差异。两组间 3 级以上不良事件发生率相似，最常见的不良事件包括腹泻、脱发和恶心，帕他色替组的发生率更高，两组间 5 级不良事件发生率相似，均为 2%。

结论

IPATunity130 试验 Cohort A 的结果显示，帕他色替与紫杉醇联合治疗并未显著改善 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的晚期 TNBC 患者的 PFS 或 OS，该研究结果对临床试验设计提出了新的挑战，特别是在生物标志物选择的 TNBC 人群中，需要仔细考虑入组偏倚和患者选择问题，未来需要进一步研究来确定 TNBC 中 PI3K/AKT 通路抑制的潜在益处标志物。总而言之，IPATunity130 试验 Cohort A 的结果为 TNBC 的治疗提供了重要的信息，并指出了未来研究的方向。

原始出处

Dent RA, et al. 2024. Ipatasertib plus Paclitaxel for patients with PIK3CA/AKT1/PTEN-Altered Locally Advanced Unresectable or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer in the IPATunity130 Phase III Trial. Clinical Cancer Research.