指南更新：绝经后女性骨质疏松症的药物治疗：内分泌学会指南更新

JCEM：2020 年 3 月

Dolores Shoback、Clifford J. Rosen（主席）、Dennis M. Black、Angela M. Cheung、M. Hassan Murad 和 Richard Eastell

英国国家骨质疏松症指南小组制定预防和治疗骨质疏松症临床指南

- 1.0 治疗对象

• 1.1 我们建议对有高骨折风险的绝经后女性，尤其是近期发生过骨折的女性，采用药物治疗，因为其益处大于风险。(1|⊕⊕⊕⊕)

- 2.0 双膦酸盐

• 双膦酸盐——这类药物可减缓骨质流失，通过让身体以更接近骨质流失的速度生成新骨，改善骨骼的整体质量。双膦酸盐包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸。它们有不同的剂型，包括药丸和输液剂（通过静脉注射）。

• 建议每周口服一次 70 毫克阿仑膦酸钠，用于治疗女性绝经后骨质疏松症 (PMO)、男性骨质疏松症；糖皮质激素引起的骨质疏松症 (GIO) 以及预防 PMO 和 GIO。

• 每周 70 毫克的剂量被认为相当于之前批准的每日 10 毫克的剂量。

• 对于患有骨质疏松症的绝经后妇女，阿仑膦酸钠已被证实能降低脊椎、非脊椎和髋部骨折的发生率179；（证据级别 Ib）。根据 BMD 桥接研究，阿仑膦酸钠可用于治疗男性骨质疏松症患者以及使用糖皮质激素的男性和女性患者180 , 181；（证据级别 Ib）。尽管阿仑膦酸钠的日剂量（10 毫克）获准用于男性，但这被认为相当于每周剂量（70 毫克）；（证据级别 IV）。

• 阿仑膦酸钠的常见副作用包括上消化道症状、肠道紊乱、头痛和肌肉骨骼疼痛。

• 阿仑膦酸钠应在禁食一夜后服用，且应在当天第一顿食物或饮料（水除外）或任何其他口服药物或补充剂（包括钙）前至少 30 分钟服用。患者应在坐姿或直立姿势下用一杯白开水（约 200 毫升）将药片整片吞服。患者在服用药片后 30 分钟内不应躺下。阿仑膦酸钠还有 70 毫克泡腾片或可溶片，可溶于一杯白开水（120 毫升）。

双磷酸盐使用的禁忌症和特殊注意事项

1. 口服和静脉注射双磷酸盐禁用于患有低钙血症、对双磷酸盐过敏的患者以及怀孕或哺乳期妇女。口服双磷酸盐禁用于患有食管异常（如狭窄或贲门失弛缓症）导致食管排空延迟以及至少 30-60 分钟无法站立或坐直的人。患有其他上消化道疾病的患者应谨慎使用。

2. 严重肾功能不全患者禁用唑来膦酸和利塞膦酸（唑来膦酸的 GFR ≤ 35 ml/min，利塞膦酸的 GFR ≤ 30 ml/min），而谨慎使用阿仑膦酸和伊班膦酸（阿仑膦酸的 GFR ≤ 35 ml/min，伊班膦酸的 GFR ≤ 30 ml/min）。

3. 必须检查先前存在的低钙血症，并且对于因维生素 D 缺乏而导致的低钙血症，在开始唑来膦酸治疗之前，必须用维生素 D 治疗（例如，以分次剂量口服 100,000 至 300,000 IU 作为负荷剂量）。

4. 长期双磷酸盐治疗的罕见不良反应，包括颌骨坏死和非典型股骨骨折 。

2.1 对于骨折风险较高的绝经后女性，我们建议首先使用双膦酸盐（阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐）治疗，以降低骨折风险。(1|⊕⊕⊕⊕)
技术备注：不建议使用伊班膦酸盐来降低非脊椎或髋部骨折风险。

2.2 对于服用双膦酸盐类药物的绝经后骨质疏松症女性，我们建议在 3-5 年后重新评估骨折风险，仍然处于高骨折风险的女性应继续治疗，而处于低至中等骨折风险的女性应考虑“暂停使用双膦酸盐”。(1|⊕⊕⚪⚪)
技术备注：

双磷酸盐休药期在操作上被定义为暂时停止使用双磷酸盐长达 5 年。根据个体患者的骨密度和临床情况，这个期限可能会更长。

有更有力的证据表明，在有随机延长试验的情况下，阿仑膦酸钠和唑来膦酸在假期期间仍能保留其益处。

根据研究对照试验的证据，对于每年使用 3 年之后仍存在残留效应的年度静脉注射唑来膦酸 (5 毫克)，3 年的较短重新评估期更为合适。

一旦开始双膦酸盐假期，应每隔 2 至 4 年重新评估一次骨折风险，如果出现骨密度显著下降、中间发生骨折或改变临床风险状况的其他因素，则考虑比建议的 5 年最长治疗时间更早重新启动骨质疏松症治疗。

- 3.0 地诺单抗

抗吸收药物：地诺单抗

• 地诺单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，可对抗核因子 κB 受体激活剂配体 (RANKL)，RANKL 是破骨细胞发育和活性的主要调节剂。该药物获批用于治疗 PMO 和骨折风险较高的男性，用于治疗骨折风险较高的前列腺癌男性激素消融相关的骨质流失（见第 7 节），以及用于治疗有脆性骨折风险的成人长期全身性糖皮质激素治疗相关的骨质流失（ 见第 7 节）196； （证据级别 Ib）。

• 地诺单抗的给药方式为皮下注射，每次 60 毫克，每 6 个月一次。研究表明，它可降低绝经后骨质疏松症女性的脊椎、非脊椎和髋部骨折的发生率 197，并且治疗 10 年后仍能保持安全性和有效性198；（证据级别 Ib）。根据 BMD 桥接研究199；（证据级别 Ib） ，该药物获准用于治疗男性骨质疏松症。

• 地诺单抗禁用于患有低钙血症或对制剂中任何成分过敏的患者。不建议在怀孕期间或以下年龄段使用地诺单抗

• 低钙血症是地诺单抗治疗的副作用之一，其发生率会随着肾功能损害程度的加重而增加；应建议患者报告低钙血症的症状。必须调查先前存在的低钙血症，如果是维生素 D 缺乏导致的，则在开始地诺单抗治疗之前，先用维生素 D 治疗（例如，以分次剂量口服 100,000 至 300,000 IU 作为负荷剂量）。对所有患者，尤其是严重肾功能损害的患者，摄入足够的钙和维生素 D 都很重要。

• SPC 规定所有患者在每次服药前都应检查钙含量。对于易患低钙血症的患者（例如肌酐清除率 <35 ml/min 的患者），还应在首次服药后两周内检查血清钙水平 200。

• 副作用包括皮肤感染，主要是蜂窝织炎、湿疹、低钙血症和胀气。地诺单抗的罕见不良反应包括颌骨坏死和非典型股骨骨折，第 7 节将对此进行介绍。

• 地诺单抗停药导致 BMD 迅速下降，骨转换率升高至治疗开始前的水平以上 201-203；（证据级别 Ib）。

• 停用地诺单抗的患者发生多发性脊椎骨折的风险增加。在对 FREEDOM 研究及其扩展研究进行的事后分析中，停用地诺单抗的女性在最后一次地诺单抗注射后平均 3-6 个月内脊椎骨折的发生率增加。在发生脊椎骨折的患者中，60.7% 发生多发性脊椎骨折，而停用安慰剂的患者中这一比例为 38.7% 204,205； （证据级别 Ib）。

• 停止地诺单抗治疗后，脊椎骨折风险增加，这强调了在停用地诺单抗后考虑使用其他抗吸收药物继续治疗的必要性。在最后一次注射地诺单抗 6 个月后静脉输注 5 毫克唑来膦酸可减少随后的骨质流失206,210 206-210，尽管这种效果并非在所有患者中都可见，并且可能不会维持一年以上，特别是对于接受地诺单抗治疗超过 3 年的患者211（证据级别 IIa 和 IIb）。在唑来膦酸输注后 3 个月和 6 个月监测骨转换标志物有助于指导后续输注时机。如果没有骨转换标志物，建议在 6 个月后进行第二次唑来膦酸输注212；（证据级别 IV）。口服阿仑膦酸钠 70 毫克，每周一次，在接受地诺单抗治疗一年后，大多数患者可维持 BMD 12 个月，尽管少数患者出现严重骨质流失213 213; （证据级别 IIa）。鉴于停止地诺单抗治疗的困难，在较年轻的绝经后女性和男性开始使用地诺单抗之前，需要特别仔细考虑。

3.1 对于患有骨质疏松症且发生骨质疏松性骨折风险较高的绝经后女性，我们建议使用地诺单抗作为替代初始治疗。(1|⊕⊕⊕⊕)
技术备注：

建议剂量为每 6 个月皮下注射 60 毫克。

地诺单抗对骨重塑的影响（反映在骨转换标志物中）如果未按时服药，6 个月后就会逆转。因此，不建议使用该药物停药或中断治疗。

3.2 对于正在服用地诺单抗的绝经后骨质疏松症女性，我们建议在 5-10 年后重新评估骨折风险，并且仍然处于高骨折风险的女性应继续使用地诺单抗或接受其他骨质疏松症疗法治疗。(2|⊕⚪⚪⚪)

3.3 对于使用地诺单抗的患有骨质疏松症的绝经后女性，不应在未接受后续抗吸收药物（如双膦酸盐、激素治疗或选择性雌激素受体调节剂）或其他治疗的情况下延迟或停止使用地诺单抗，以防止骨质转换反弹，并降低骨密度快速丢失的风险和骨折风险增加（未分级良好实践声明）。

- 4.0 特立帕肽和阿巴洛帕肽——甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 类似物

间歇性使用时，特立帕肽具有合成骨骼作用，在骨小梁中最为明显。特立帕肽获准用于治疗绝经后女性和有脆性骨折风险的男性的骨质疏松症，以及有脆性骨折风险的女性和男性因全身性糖皮质激素治疗而导致的骨质疏松症。

1. 特立帕肽以皮下注射方式给药，剂量为 20 µg/天。治疗持续时间限制为 24 个月。

2. 特立帕肽禁用于高钙血症、骨质疏松症和成骨不全症以外的代谢性骨病、严重肾功能不全、影响骨骼的恶性疾病、骨骼接受过放射治疗的患者以及怀孕或哺乳期妇女。中度肾功能不全患者应谨慎使用特立帕肽。

3. 必须达到 PTH 水平正常才能开始使用特立帕肽，因此即使血钙正常也应检查 PTH 水平。

4. 副作用包括头痛、恶心、头晕、体位性低血压和腿痛。注射特立帕肽后可能会出现血清钙轻微和短暂升高。

5. 研究表明，特立帕肽可减少绝经后骨质疏松女性的脊椎和非脊椎骨折228 ; （证据水平Ib）。目前还没有关于髋部骨折发生率的主要疗效终点数据，但系统评价和荟萃分析水平的证据表明，当将髋部骨折作为安全性终点时，与安慰剂相比，接受特立帕肽治疗的患者髋部骨折风险的OR为0.44（95％CI：0.22，0.87；p=0.019）。在上肢骨折方面无显著获益229 ; （证据水平Ia）。对一组类似的RCT进行的网状荟萃分析进一步支持了这些结果，该分析报告称，与安慰剂相比，接受特立帕肽治疗的患者髋部骨折的HR为0.35（95％CI：0.15，0.73） 230 ; （证据级别 Ia）。

6. 根据 BMD 桥接研究231,232， 特立帕肽获准用于治疗男性骨质疏松症和男性及女性糖皮质激素诱发的骨质疏松症（证据级别 Ib）。

7. 特立帕肽生物仿制药现已上市，有望提高使用仿制特立帕肽的成本效益。

4.1 对于患有骨质疏松症且骨折风险极高的绝经后女性，例如患有严重或多处椎体骨折的女性，我们建议使用特立帕肽或阿巴洛帕肽治疗长达两年，以减少椎体和非椎体骨折。(1|⊕⊕⊕⚪)

4.2 对于已完成特立帕肽或阿巴洛帕肽疗程的绝经后骨质疏松症妇女，我们建议采用抗吸收骨质疏松疗法治疗，以维持骨密度的增长。(1|⊕⊕⚪⚪)

- 5.0 雌激素受体调节剂

抗吸收药物：激素替代疗法 (HRT)

HRT 包括大量雌激素制剂或雌激素加孕激素组合，其中一些被批准用于预防有脆性骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。结合马雌激素 0.625mg/天 ± 2.5mg/天醋酸甲羟孕酮已被证明可降低未根据低骨密度或高骨折风险选择的绝经后妇女的脊椎、非脊椎和髋部骨折风险214 , 215 ; （证据级别 Ib）。

1. 2017 年审查了 53-79 岁年龄段绝经后女性使用 HRT 的利弊平衡。与使用安慰剂的女性相比，仅使用雌激素治疗的女性骨折风险显著降低，但胆囊疾病、中风、静脉血栓栓塞和尿失禁的风险显著升高。与使用安慰剂的女性相比，使用雌激素加孕激素的女性骨折风险显著降低，但侵袭性乳腺癌、可能的痴呆、胆囊疾病、中风、尿失禁和静脉血栓栓塞的风险显著升高216；（证据级别 Ib）。

2. 最近的叙述性回顾得出结论：总体而言，效益风险状况支持使用 HRT 治疗女性骨质疏松症217；（证据级别 IIa）。

5.1. 对于患有骨质疏松症且有较高骨折风险的绝经后女性，如果患者具有以下特征，我们建议使用雷洛昔芬或巴曲昔芬来降低脊椎骨折的风险。(1|⊕⊕⊕⊕)
患者特征：

• 深静脉血栓形成风险较低，

• 双膦酸盐或地舒单抗不适合治疗的患者，或

• 罹患乳腺癌的风险很高

抗吸收药物：骨化三醇

骨化三醇（1,25-二羟基维生素 D3）是维生素 D 的活性形式，经批准用于治疗已确诊的绝经后骨质疏松症，口服剂量为 0.25µg，每日两次。其主要作用是抑制骨吸收。研究表明，它可以降低绝经后骨质疏松症女性的脊椎骨折风险，但尚未证实其对非脊椎和髋部骨折有疗效218 218；（证据级别 IIb）。高钙血症或转移性钙化患者禁用。由于骨化三醇可导致高钙血症和/或高钙尿症，因此应在开始治疗后 1、3 和 6 个月以及此后每 6 个月监测一次血清钙和肌酐水平。

- 7.0降钙素

7.1 对于患有骨质疏松症且骨折风险较高的绝经后妇女，我们建议仅对不能耐受雷洛昔芬、双磷酸盐、雌激素、地诺单抗、替勃龙、阿巴洛帕肽或特立帕肽或不适合使用这些疗法的妇女开具降钙素鼻喷雾剂。(2|⊕⚪⚪⚪) 

- 8.0 钙和维生素 D

8.1 对于骨密度低、骨质疏松症骨折风险高的绝经后妇女，我们建议使用钙和维生素 D 作为骨质疏松症治疗的辅助手段。(2|⊕⊕⚪⚪)

8.2 对于患有骨质疏松症且有较高骨折风险的绝经后女性，如果不能耐受双磷酸盐、雌激素、选择性雌激素反应调节剂、地诺单抗、替勃龙、特立帕肽和阿巴帕肽，我们建议每日补充钙和维生素 D，以预防髋部骨折。(1|⊕⊕⊕⚪)

药物治疗选择注意事项

治疗骨质疏松症的药物可分为两大类。抗吸收药物主要抑制破骨细胞骨吸收，随后对骨形成产生次要影响。合成代谢药物主要刺激成骨细胞骨形成，对骨吸收的影响各不相同。大多数药物都属于其中一类，但罗莫索单抗具有双重作用，既能刺激骨形成，又能抑制骨吸收。

抗吸收药物比合成代谢药物便宜得多。对于每位开始接受骨质疏松症治疗的患者，重要的是要考虑长期管理策略，因为某些药物的使用时机很重要，例如特立帕肽一生只能使用一次，而地诺单抗则需要在开始前仔细考虑，因为一旦开始治疗就很难停止。

抗吸收药物治疗

2. 提供口服双膦酸盐（阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐）或静脉注射唑来膦酸盐作为最具成本效益的干预措施。替代方案包括地诺单抗、伊班膦酸盐、激素替代疗法、雷洛昔芬和雷奈酸锶（强烈推荐）。

3. 提供静脉注射唑来膦酸作为髋部骨折后的一线治疗选择（强烈推荐）。

4. 在开始使用地诺单抗之前，请确保制定长期个性化的骨质疏松症管理计划，并且患者和初级保健医生都知道，未经与医疗保健专业人员讨论，不应停止或延迟地诺单抗治疗 （强烈推荐）。

5. 避免非计划性停止使用地诺单抗，因为它会增加椎体骨折的风险，因此，在没有考虑替代疗法的情况下不能停止使用 （强烈推荐）。

6. 若停止地舒单抗治疗，建议在最后一次注射地舒单抗6个月后继续静脉输注唑来膦酸，并随后监测血清 CTX 以指导进一步治疗的时机（强推荐）。若无法监测血清 CTX，可考虑在首次注射唑来膦酸6个月后继续静脉输注唑来膦酸（有条件推荐）。

7. 将HRT治疗绝经后骨质疏松症的起始对象限制为发生恶性肿瘤和血栓栓塞事件基线风险较低的年轻绝经后女性（年龄≤60岁）（强推荐）。

8. 与患者讨论 60 岁以后是否继续使用 HRT，并根据个体风险收益分析进行治疗（有条件推荐）。

   合成代谢药物治疗

9. 对于骨折风险极高的绝经后女性，尤其是有脊椎骨折的患者，可考虑将特立帕肽或罗莫索单抗作为一线治疗选择（ 见第 4 节） （有条件推荐）。

10. 对于 50 岁及以上骨折风险极高的男性，尤其是患有脊椎骨折的男性，可考虑将特立帕肽作为一线治疗选择（ 见第 4 节） （有条件推荐）。

11. 作为二线治疗选择，对于绝经后女性和 50 岁以上的男性，可考虑使用特立帕肽；对于无法耐受双膦酸盐治疗的绝经后女性，尤其是患有脊椎骨折的患者，可考虑使用罗莫索单抗（有条件推荐）。

12. 按照特立帕肽或罗莫索单抗批准的治疗疗程（分别为 24 个月或 12 个月）后，立即开始使用阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠或地诺单抗治疗（强烈推荐）。

13. 考虑将雷洛昔芬作为女性服用合成代谢药物后的后续治疗的选择（有条件推荐）。

    其他治疗

14. 当其他抗吸收和合成代谢治疗有禁忌症或无法耐受时，雷奈酸锶可用于治疗绝经后骨质疏松症和重度骨质疏松症男性，但要考虑心血管和血栓栓塞事件的风险收益。建议由擅长骨质疏松症管理的专家进行治疗（强烈推荐）。

15. 如果膳食中钙含量低和/或维生素 D 不足存在风险，则提供钙和/或维生素 D 补充剂作为抗骨质疏松药物治疗的辅助（强烈推荐）。

16. 在开始肠外抗骨质疏松药物治疗之前，以及在开始口服抗骨质疏松药物治疗的同时，治疗维生素 D 缺乏或不足（强推荐）。

已获批准的治疗绝经后女性和男性骨质疏松症的药物与钙和维生素 D 联合使用时的抗骨折效果

所示证据等级（见附录 3）。HRT：激素替代疗法。NAE：无可用证据