鉴于肿瘤微环境（TME）对治疗反应和临床结局有不利影响，稳健的TME调节剂可能显著提高肿瘤患者的疗效，增加患者的生存获益。

2024年7月10日，西南大学薛鹏及重庆医科大学刘国栋共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Gold Nanodots-Anchored Cobalt Ferrite Nanoflowers as Versatile Tumor Microenvironment Modulators for Reinforced Redox Dyshomeostasis”的研究论文，该研究开发了具有聚乙二醇修饰的Au纳米点锚定的CoFe₂O₄纳米花（CFAP），以响应TME信号，旨在在超声（US）照射下加剧氧化还原失衡，从而实现有效的抗肿瘤治疗。

CFAP被肿瘤细胞摄取后，具有葡萄糖氧化酶（GOx）样活性，可促进葡萄糖消耗，促进H₂O₂的产生。CFAP中Co（II）/Co（III）和Fe（II）/Fe（III）多价元素对H₂O₂生成·OH表现出较强的Fenton类活性。另一方面，CFAP的能带结构更有利于US驱动的¹O₂生成，这依赖于e⁻/h⁺对的增强分离和延迟重组。此外，过氧化氢酶模拟CFAP可以与细胞质H₂O₂反应产生分子氧，这可能会增加消耗O₂的反应的产物产量，如葡萄糖氧化和声敏化过程。除了大量产生活性氧外，CFAP还能够耗尽谷胱甘肽以破坏细胞内氧化还原平衡。严重的免疫原性细胞死亡和CFAP对实体肿瘤的有效抑制表明了这种异质结构的临床效力，并可能启发更多相关的疾病治疗设计。 

生理氧化还原平衡深刻影响肿瘤的发生、分化、增殖、转移、凋亡、自噬，甚至产生治疗耐药性，促进肿瘤的发展。鉴于此，智能诱导氧化还原失衡具有抑制肿瘤生长和扩散的特殊希望。活性氧（ROS）系统和抗氧化防御（AOD）系统的精心配合，有助于维持肿瘤的氧化还原平衡。适度内源性生成的ROS可介导细胞信号转导，参与肿瘤发生、肿瘤传播和转移。而当细胞内ROS水平超过阈值时，会对蛋白质、脂质和核酸产生不可逆的破坏，被认为是氧化损伤。内质网（ER）应激和线粒体呼吸链电子渗漏可使胞浆内ROS含量增加。除了这些代谢活动外，刺激反应性催化反应也可以使细胞质丰富过量的ROS。例如，声动力疗法（SDT）在超声（US）触发的声致敏下通过大量ROS产生来消除肿瘤细胞，具有最小的侵入性和最大的组织穿透深度的优点。

迄今为止，已经开发了许多纳米级无机声敏剂，包括TiO₂、BiVO₄、MnWO_x等，以及它们的异质结和Schottky结，可以将周围的H₂O或O₂转化为细胞毒性ROS。这些高性能助剂的结构设计准则在于能带内e⁻/h⁺对的快速分离和延迟重组。另外，化学动力疗法（CDT）采用多价金属离子（如Fe²⁺/³⁺， Cu¹⁺/²⁺， Mn²⁺/³⁺， Co²⁺/³⁺）作为Fenton剂，通过将内源性H₂O₂转化为羟基自由基（·OH）来损伤肿瘤细胞。综上所述，SDT和CDT通过一体化纳米剂结合可能会增强ROS的产生，从而放大致命的氧化损伤。另一方面，AOD系统可以清除过量的ROS，恢复细胞氧化还原的动力学平衡，AOD紊乱可能会加剧氧化还原失衡，加重细胞损伤。谷胱甘肽（GSH）系统是一种主要的硫醇抗氧化系统，它可以根据氧化状态在还原和氧化状态之间循环。GSH消耗不仅可以保护ROS免于消除，还可以在脂质过氧化物积累时触发铁下垂。为此，建议合理设计稳定的纳米平台，通过灵活的操作机制来促进氧化还原失衡。

癌症在复杂、动态的肿瘤微环境（TME）中发展，通过复杂的信号网络支持肿瘤的生长、存活、增殖、血管生成、侵袭和转移。肿瘤酸性与代谢重编程和有氧糖酵解参与有关，较低的pH值可提高蛋白酶表达和金属蛋白酶活性，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。肿瘤内急性缺氧主要是由异常血管化导致的血供不足引起的，血供不足通过激活缺氧诱导因子（HIF）信号通路加速肿瘤进展。过氧化氢产生的增加发生在功能失调的线粒体中，它通过慢性炎症使TME受精，从而促进肿瘤的复发和转移。相应的，由于ROS防御机制的作用，GSH水平同时升高以抵消过表达的H2O2。除了这些TME线索在加强肿瘤发生方面的关键作用外，它们还阻碍了许多治疗方式并削弱了疗效。例如，TME中的缺氧总是影响氧依赖程序的治疗效果（例如SDT和葡萄糖衰竭引起的肿瘤饥饿）。

CFAP作为TME调节剂的合成路线及其诱导强化氧化还原稳态失调的操作机制图（图源自Advanced Science ）

此外，过量的GSH可以促进氧化应激抵抗，这不利于ROS相关的治疗。由于TME在加速肿瘤发展和治疗耐药方面的重要性，调节TME信号的策略对于提高治疗效果是非常必要的。合格的候选人被认为具有以下三个特征。首先，它们应该能够通过缺氧逆转、酸性中和和降低氧化还原平衡等级来正常化或反向调节这些TME信号。其次，它们可以与这些异常的TME因子反应产生细胞毒性物质，导致多种类型的细胞死亡。第三，它们对正常细胞是惰性的，对身体的新陈代谢没有影响。为此，基于纳米技术的靶向和重编程异常TME的新方法正在不断地探索基础研究和实际应用。

钴铁氧体（CoFe₂O₄）作为一种明显的过渡金属硫系催化剂，在可再生能源转化和环境污染物清除中起着重要作用。此外，铁和钴都是人体健康的必需元素，它们分别是血红蛋白和维生素B₁₂的产生所必需的。利用US驱动下e⁻/h⁺对的快速分离，以及Fe²⁺/Fe³⁺和Co²⁺/Co³⁺的氧化还原对作为Fenton试剂的优势，本课课组证明了纳米CoFe₂O₄对肿瘤细胞的杀伤作用。然而，通过优化CoFe₂O₄的能带结构，延缓e⁻/h⁺对的重组，加速Fenton反应中心的电荷转移，仍有望进一步提高ROS的产率。此外，ROS诱导的氧化应激本身不足以诱导不可逆的细胞死亡，这可能进一步导致肿瘤在初始治疗后复发或复发。

考虑到上述情况，本研究开发了聚乙二醇化金（Au）纳米点锚定CoFe₂O₄纳米花（CFAP）作为多用途的TME调节剂，旨在增强抗肿瘤的氧化还原失衡（方案1）。通过在CoFe₂O₄的邻近表面上原位成核和生长Au纳米点合成CoFe₂O₄@Au Schottky结。共轭Au可以作为电子清除剂，有效延缓e⁻/h⁺对的重组，显著提高US辐照下的电荷利用效率。此外，声敏化过程中加速的电荷转移促进了多价Fe²⁺/Fe³⁺和Co²⁺/Co³⁺氧化还原对介导的类fenton反应。这种增强的SDT和CDT容易产生大量的ROS进行氧化损伤。

此外，CoFe₂O₄@Au具有GSH过氧化物酶（GPx）活性，可消耗细胞内GSH，加剧氧化还原失衡。另一方面，微小的金纳米点作为葡萄糖氧化酶（GOx）模拟酶，通过葡萄糖剥夺来实现肿瘤饥饿，可以有效地协同氧化还原平衡失调治疗。重要的是，CoFe2O4@Au固有的过氧化氢酶样活性催化H₂O₂分解成O₂，由此产生的缺氧缓解倾向于加速葡萄糖消耗，促进SDT过程。CFAP诱导的细胞凋亡/铁凋亡可引起有效的免疫遗传细胞死亡（ICD），从而刺激抗肿瘤免疫，用于全身肿瘤治疗。与以往CoFe₂O₄的研究相比，CFAP的创新点可以简单概括为以下几点。首先，CFAP提供了一种实用的设计钴铁氧体的策略，旨在优化其能带结构以获得更高的治疗效果。其次，CFAP使其他治疗方式能够与CoFe₂O₄诱导的氧化还原失衡协同作用，这对于完全根除肿瘤至关重要。第三，CFAP对许多TME线索有反应，因此可以在没有苛刻反应条件的情况下工作。从多个角度对最终产物的形态、能带结构和催化活性进行了全面表征。在细胞水平和BALB/c小鼠携带4T1肿瘤模型上验证了CFAP的良好治疗效果。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406683