骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是最常见的原发性骨肿瘤，在儿童、青少年和年轻人中发病率很高。因此，探索新的治疗方法在骨肉瘤治疗领域至关重要。铁死亡和铜死亡作为新近发现的细胞非程序性死亡机制，被认为是辅助治疗肿瘤的独特途径，但目前缺乏两者共同应用的研究。

鉴于上述问题，安徽医科大学王咸文教授、王元银教授团队构建了一种Cu-Fe₃O₄纳米簇（NCs）-青蒿琥酯（AS）-海藻酸钠（ALG）水凝胶，并将其用于骨肉瘤治疗，其能够通过氧化应激、铁死亡和铜死亡三种途径联合杀伤肿瘤细胞。

【本文要点】

1.研究者构建的Cu-Fe₃O₄纳米簇能够具有POD、CAT和GSH-Px等多种酶活性，可以利用肿瘤组织中的高过氧化氢和酸性环境产生大量活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞，改善肿瘤缺氧环境。

2.NCs在酸性环境中释放的铁离子、铜离子可以与青蒿琥酯的倍半萜特殊结构的反应，产生一种特殊的碳自由基（·C），可以在不依赖肿瘤微环境的情况下放大细胞内氧化应激。

3.另一方面，NCs释放的铁离子，通过增加细胞内铁离子过载和GSH清除，通过GPX4途径诱导细胞铁死亡；而铜离子则通过DLAT途径，影响呼吸链和线粒体功能，激活细胞铜死亡通路，辅助对肿瘤细胞产生杀伤。

图1. Cu-Fe₃O₄纳米簇的表征

图2. Cu-Fe₃O₄纳米簇的多酶活性，以及与青蒿琥酯独特的反应机制

图3. NCs-AS-ALG水凝胶通过ROS和·C激活肿瘤细胞内部的氧化应激

图4. NCs-AS-ALG水凝胶诱导肿瘤细胞产生铁死亡与铜死亡

【全文总结】

研究团队开发了一种用于骨肉瘤治疗的 Cu-Fe₃O₄ NCs-AS-ALG 水凝胶。得益于ALG在肿瘤内的原位凝胶化能力，NCs-AS-ALG 水凝胶促进了NCs和 AS的缓慢释放。铜离子和铁离子之间的相互反应赋予了NCs极佳的多酶活性，改善了细胞内的缺氧环境，并将H₂O₂转化为毒性极强的ROS。随后，在肿瘤微环境中，NCs可解离成铁离子和铜离子，与AS反应生成·C，扩大细胞内氧化应激，进一步促进细胞凋亡。即使在治疗后期H₂O₂浓度降低，这种反应也能产生持续的细胞毒性。此外，过量的铁离子和铜离子会诱导细胞内的铁死亡和铜死亡，从而增强抗肿瘤效果。这种凋亡/铁死亡/铁死亡三途径联合治疗策略，解决了化疗药物治疗对 pH 值和过氧化氢浓度的依赖性问题，为解决耐药性和肿瘤复发等临床问题提供了新的途径。这为进一步研究相关机制提供了新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122675