CAR-T细胞疗法和双抗疗法都是多发性骨髓瘤中非常有效的免疫疗法，具有相似的获批适应症，大多数患者可能会在病程中的某个时间点序贯使用两种药物治疗。在符合这两种条件的患者中，治疗选择的最佳方法仍不清楚，并受到后勤、疾病特征、患者相关因素和医生偏好的影响。

《American Society of Clinical Oncology educational book》近日发表文章“Charting the Course: Sequencing Immunotherapy for Multiple Myeloma”，其中提到了CAR-T和双抗治疗多发性骨髓瘤的患者选择及治疗排序。

CAR-T和双抗治疗的患者选择

目前，CAR-T细胞治疗需要大约47-71天的静脉-静脉注射时间，在此期间通常需要桥接治疗来维持疾病控制。对于重度经治患者， 桥接治疗的选择可能受限，通常是重新使用患者以前使用过的药物。而双抗为疾病进展迅速、需要及时开始治疗的患者提供了一种现成选择。但与CAR-T细胞疗法不同，双抗是一种持续治疗，目前每周或每隔一周给药。然而，CAR-T细胞治疗需要足够的心肺功能，并且还应考虑患者的整体健康状况。CAR-T细胞疗法只能在细胞治疗中心使用，但在初始递增剂量期后，双抗可以在社区环境中安全使用，进一步提高了治疗的可及性。

一般来说，与CAR-T细胞疗法相比，双抗的免疫相关副作用（如CRS和ICANS）发生率和严重程度较低，使其成为易受这些不良反应影响的老年和体弱患者的可行选择。患者的虚弱程度往往在治疗选择中起着重要作用。尽管关于是否适合移植的标准有时用于确定CAR-T细胞治疗的患者选择，但相关证据有限。使用虚弱筛查工具，在现实世界的研究中，估计接受抗BCMA CAR-T细胞治疗的患者有30%-50%评估为虚弱。这些患者治疗相关不良事件发生率更高，但总生存期和非复发死亡率似乎与非虚弱患者相当。关于虚弱患者接受双抗治疗的结局的真实数据有限。在elranatamab的MagnetisMM-3研究的亚组分析中，虚弱患者与非虚弱患者在治疗相关不良事件方面没有差异。出于这个原因，一些临床医生可能更倾向于在虚弱的患者中使用双抗。在缺乏客观虚弱筛查工具的情况下，这也是一种合理策略。免疫风险评分，如结合C反应蛋白和血清白蛋白评估的格拉斯哥预后评分，也可以预测接受CAR-T细胞治疗的患者的免疫介导毒性，并且在预测早期死亡率方面可能优于主观虚弱评估。

在选择BCMA和非BCMA双抗时，特别是对于未接受过T细胞导向治疗的患者，应考虑毒性特征。例如，与BCMA双抗相关的感染并发症、重度感染和感染相关死亡率较高，该问题值得谨慎，特别是对于有复发或机会性感染史的患者。

同样，GPRC5D双抗相关的体重减轻，对于先前存在的癌症诱导的恶病质患者可能具有挑战性。

多发性骨髓瘤患者免疫治疗的排序

合理的组合方法排序有望在未来延长复发和潜在新诊断患者的生存期，已发表的回顾性数据和前瞻性研究见下表，重点关注临床情况。预计随着这些治疗方法在MM治疗中的早期应用，这些临床情况将变得越来越普遍。

CAR-T治疗复发后：双抗治疗

在一项研究中，79例接受BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者中，约有半数患者接受了后续的T细胞衔接治疗(主要是双抗)，与其他可用方案相比，BCMA和非BCMA治疗的缓解率都很高，生存率也有所提高。一项类似研究发现，68例患者在后续抗BCMA治疗中表现出高缓解率。BCMA治疗后特立妥单抗（teclistamab）治疗有很多报道，例如在一组42例既往接受过BCMA CAR-T治疗的复发/难治性MM患者中，特立妥单抗的ORR为57%。来自5个学术机构的一组患者报告类似的缓解率，但另一项单中心研究中，33例患者(其中20例患者层接受过抗BCMA治疗)报告了较低的ORR(35%);来自国际队列的报告也显示类似疗效（ide-cel经治患者ORR 33%）。

CAR-T治疗复发后：序贯CAR-T治疗

当考虑在既往 BCMA（CAR-T细胞）治疗后（立即）使用 BCMA CAR-T 细胞治疗时，首先应该注意的是，相同产品的再输注通常不是很成功：例如，KarMMa-1研究中28例复发患者报告了 ide-cel 再治疗，其中6例 (21%) 客观缓解但持续时间较短。在接受 BCMA 和非 BCMA CAR-T 细胞治疗的患者中，使用不同的 CAR-T 细胞产品可能是一种更有效的选择，缓解率>50%。在既往接受过抗 BCMA 治疗的复发性/难治性 MM 患者中，Cilta-cel特异性地诱导良好缓解。一项在既往接受过或未接受过 BCMA 治疗的患者中开展的 ide-cel 研究发现，既往接受过 BCMA 导向治疗的患者的缓解率较低，PFS较短。总体而言，现有数据表明，既往 BCMA 治疗后 BCMA CAR-T 细胞治疗的缓解率有差异，具体取决于研究人群。

双抗治疗复发后

一项研究纳入双抗治疗（抗BCMA或 GPRC5D）后复发的58例患者，序贯使用双抗治疗，接受双抗作为一线挽救治疗的患者的 ORR 为80%。值得注意的是，在抗 GPRC5D双抗talquetamab MonumenTAL-1 的 I 期研究中，几乎30%的患者接受过抗BCMA 治疗，包括双抗。talquetamab 治疗后复发患者的数据更为有限：MonumenTAL-1研究的数据表明，后续 CAR-T 或非 GPRC5D双抗的缓解率较高 (60%-80%)。但在2项小型研究中，BCMA双抗治疗后使用 BCMA CAR-T 的 PFS 有限。

总结

连续使用T细胞衔接治疗可行且有效，但根据药物的数据和可用性，首选转换抗原。然而如上所述，BCMA阴性复发似乎仅发生于少数患者，因此一定间隔后连续使用抗BCMA治疗仍可能是一种合理策略。

参考文献

Mohan M,et al.Charting the Course: Sequencing Immunotherapy for Multiple Myeloma.Am Soc Clin Oncol Educ Book . 2024 Jun;44(3):e432204. doi: 10.1200/EDBK_432204.