截至目前，阿尔茨海默症（AD）的早期诊断仍具有挑战性。最近的研究表明，AD脑中结缔组织生长因子（CTGF）高表达调控β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的发生，因此CTGF可能是比Aβ斑块更早的AD诊断生物标志物。

2024年6月12日，北京工业大学高学云及袁卿共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“A probe for NIR-II imaging and multimodal analysis of early Alzheimer’s disease by targeting CTGF”的研究论文，该研究开发了一种肽包被的金纳米团簇，该纳米团簇具有高亲和力（KD~21.9nM），能够特异性靶向CTGF。

该探针在AD早期（早于3个月）可以很好地穿透APP/PS1转基因小鼠的血脑屏障（BBB），允许在没有出现Aβ斑块沉积的情况下对CTGF进行非侵入性NIR-II成像。值得注意的是，该探针还可用于通过多模态分析测量死后脑切片上的CTGF，包括荧光成像、类过氧化物酶显色成像和ICP-MS定量，从而能够区分AD患者的大脑和健康人的大脑。该探针在Aβ斑块形成前对早期AD进行精确诊断方面具有巨大潜力。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病。AD的准确早期诊断能够实现及时干预，从而延缓AD进展。迄今为止，大脑中淀粉样β蛋白（Aβ）斑块的成像是AD诊断的标志，但针对Aβ症状的现有疗法难以满足患者需求，研究人员开始寻找AD的早期生物标志物。最近的研究表明，结缔组织生长因子（CTGF）的高表达与AD患者临床痴呆和淀粉样神经斑块（NP）的出现密切相关。AD患者死后，大脑中CTGF在与老年斑和斑块神经炎症成分相关的星形胶质细胞和神经元中高表达，但在正常大脑中没有或低表达。在AD小鼠模型中，还发现皮质和海马体中CTGF表达的增加与淀粉样斑块增加及随后AD症状的加重有关。

机理研究表明，CTGF通过上调γ分泌酶来调节淀粉样前体蛋白（APP），最终促进Aβ斑块的产生及神经病理学程度加深。在AD模型中，海马或皮质中CTGF表达的特定升高出现在Aβ积累之前，CTGF可以作为一个有价值的标志来预测Aβ沉积之前AD的发作和进展。因此，与Aβ斑块检测相比，开发用于大脑CTGF体内成像的非侵入性探针是AD早期诊断的一种有效方法。

穿过血脑屏障（BBB）的能力和深部组织成像的穿透深度是限制AD诊断探针的两个关键因素。近红外II（NIR-II）成像是一种有效的体内非侵入性诊断方法，具有穿透深度高、成像分辨率高和信噪比强等优点，且减少了光子散射、光吸收和自发荧光。部分研究报道了动物模型中使用靶向Aβ的NIR-II探针诊断AD，但尚未有关于靶向CTGF成像的NIR-II探针被报道。

DGC探针通过NIR-II成像和多模态分析实现AD早期诊断（摘自Nature Communications ）

该研究合成了一种靶向CTGF的肽包被金纳米团簇（DGC），该纳米团簇可以同时发射NIR-II和红色荧光。DGC由26个金原子和8个环肽配体（DAG）组成。值得注意的是，该探针对CTGF的亲和力是游离DAG肽的1000倍以上。通过DGC固有的红色荧光，作者发现其能在体外与AD小鼠细胞和大脑切片中的CTGF特异性结合。通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），利用DGC探针中的金成分对CTGC进行离体定量分析。

DGC的类过氧化物酶活性可以催化3,3′-二氨基联苯胺三盐酸盐（DAB）原位形成棕色产物，因此CTGF在细胞和AD脑切片中的表达可以直接用肉眼观察到。AD小鼠中，DGC探针可以通过NIR-II成像精确定位AD早期大脑中高表达的CTGF，该现象出现在Aβ斑块之前。最后，该探针能够特异性标记AD患者脑切片中的CTGF，并通过荧光成像、ICP-MS定量和类过氧化物酶催化显色成像检测CTGF，进一步证明了其在AD早期诊断中的潜力。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49409-4