肝细胞癌(HCC)是一种高致死率的癌症，其特点是肿瘤内异质性(ITH)高。全面了解其肿瘤演变及其临床轨迹，可能提供新的预后和治疗策略。

2024年5月20日，中国科学院动物研究所翟巍巍、新加坡国家癌症中心Pierce Kah-Hoe Chow、新加坡国立大学Wai Leong Tam、新加坡基因组研究所Jianbin Chen共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“A multimodal atlas of hepatocellular carcinoma reveals convergent evolutionary paths and ‘bad apple’ effect on clinical trajectory”的研究论文，该研究利用肝细胞癌的多模态图谱揭示了趋同的进化路径和临床轨迹上的“坏苹果”效应。

该研究采用多区域采样方法揭示了由早期驱动突变、晚期拷贝数变异和病毒整合控制的七条趋同遗传进化路径，这些路径对手术切除后患者的临床轨迹进行了分层。此外，这样的进化路径塑造了分子谱，导致不同的转录组亚型。最重要的是，尽管在某些肿瘤中存在多种转录组亚型共存，但患者预后最好通过肿瘤中最具侵袭性的细胞部分来预测，而不是通过转录组ITH水平的总体程度来预测—这种现象称为“坏苹果”效应。最后，贯穿肿瘤早期和晚期演变的特征在预测患者生存方面提供了重要和互补的预后能力。综上所述，该研究生成了HCC进化史的综合景观，并为理解肿瘤异质性和临床轨迹提供了丰富的多组学资源。

肝细胞癌(HCC)是世界上第三大癌症死亡原因。HCC的主要挑战之一是高度的肿瘤内异质性(ITH)，这使得在HCC的所有阶段识别预测性生物标志物以选择合适的治疗方法变得困难。最近在基因组和转录组水平上对HCC的分析揭示了主要的驱动基因，如TERT、CTNNB1和TP53，以及不同的分子亚型，这些基因可能有助于预测临床结果。然而，现有的研究主要集中在对个体肿瘤的单个组织样本的调查上，因此推断疾病发病机制和进化以及与个体患者临床轨迹相关的能力仍然有限。

亚太网络(PLANet 1.0, NCT03267641, Methods)肝癌精准医学前瞻性队列研究旨在解决HCC预测生物标志物的未满足需求，旨在研究ITH和肿瘤进化史与患者手术后临床轨迹的相关性。手术切除的HCC允许对肿瘤组织进行多区域采样，并深入分析基因组和细胞肿瘤内异质性，以阐明其对后续疾病进展的影响。该研究在东南亚的四个国家(新加坡、泰国、马来西亚和菲律宾)进行，HCC在这些国家流行，患者反映了不同的种族背景、病因和疾病分期。术后密切随访患者直至复发或死亡，或手术切除后最少随访3年。通过采用多部门抽样方法对原发肿瘤进行调查，PLANet研究产生了一个大型前瞻性队列，用于研究肿瘤演变及其与患者临床轨迹的关系。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

该研究报告了来自600多个肿瘤和邻近正常样本的123例患者的多部门配对全基因组测序(WGS)和RNA-seq分析。系统地描述了基因组和表型(即转录组)ITH的程度，以了解它们对疾病进展的影响。根据驱动突变事件的年表来定义每个肿瘤的遗传进化轨迹，并确定了一些有助于预测手术切除后临床轨迹的收敛路径。此外，这样的进化路径塑造了单个肿瘤的分子谱，产生了不同的转录组亚型。令人惊讶的是，这些分析揭示了“坏苹果”效应，即HCC患者的临床发展轨迹在很大程度上取决于肿瘤细胞中最具侵袭性的部分。该研究生成了HCC中肿瘤进化的最全面的基因组和分子图谱之一，并为进化方面如何决定该疾病的临床轨迹提供了见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.05.017