脑出血是一种尚未得到满足的医疗需求，每年影响着全球300多万人，并导致脑内血肿的形成。2022年更新的脑出血患者管理指南认为，与单纯药物治疗相比，微创方法清除幕上脑室内出血可降低死亡率。然而，在上一次大型3期临床试验中，溶栓治疗对功能预后的改善是中性的，需要比市场上现有的溶栓药物更有效、更安全的溶栓药物。

在这里，来自法国的学者证明了O2L-001允许W253R/R275S rtPA的缓释，即一种名为OptPA的新型rtPA变体，它具有更好的血肿清除效果和最佳的安全性。

本研究中的OptPA在中国仓鼠卵巢细胞系中生产，然后纯化，使用NANOp2Lysis®技术平台进行纳米沉淀，再悬浮于17%的poloxamer 407溶液中，得到O2L-001。为证明O2L-001的安全性，进行了凝血酶生成试验。利用人体血液制作的体外血肿模型显示了O2L-001的溶栓特性和疗效。为了获得最佳的转化意义，随后使用了临床大小的血肿以确保导管置入，并通过微创手术将溶栓剂送入血肿核心。

结果显示，与rtPA相比，OptPA将纤溶酶原转化为纤溶酶的能力大大降低，从而减少了潜在的出血事件。然而，凝块溶解试验表明，OptPA与rtPA具有相同的纤溶活性。有趣的是，长期暴露于溶栓药物对获得高溶栓疗效至关重要。事实上，连续24小时暴露于0.1微克/毫升rtPA与反复短期暴露于30微克/毫升rtPA具有相似的疗效。这一发现促成了O2L-001的开发，它允许OptPA在注射后的前6小时内延长释放时间。使用人血的体外模型证明了O2L-001的功效。此外，与rtPA不同，O2L-001能够诱导5毫升血肿完全裂解。对于临床大小的血肿（取自30毫升人血），与rtPA相比，向血肿核心注射1毫克/毫升的O2L-001可使溶栓率提高44%。

综上，这些结果表明，O2L-001是清除血肿和治疗脑出血患者的新希望。

 

参考文献：

O2L-001, an innovative thrombolytic to evacuate intracerebral haematoma. Brain, 2023;, awad237, https://doi.org/10.1093/brain/awad237