论文解读|Bin Zhang/Baogui Zhang教授团队揭示IL-13/IL-13RA2促进结直肠癌干细胞肿瘤形成的新机制

时间:2024-05-23 18:00:27   热度:37.1℃   作者:网络

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结直肠癌(CRC)是全球癌症死亡的第三大原因。尽管在手术和新药研发上取得了显著进步,但患者预后仍然不理想。因此,深入理解CRC的分子机制,并基于这些机制开发新的治疗策略,成为了当务之急。

山东济宁医学院附属医院的Bin Zhang/Baogui Zhang教授团队在本刊发表了题为“IL-13/IL-13RA2 signaling promotes colorectal cancer stem cell tumorigenesis by inducing ubiquitinated degradation of p53”的研究论文。这项研究揭示了IL-13/IL-13RA2信号通路如何通过诱导p53的泛素化降解,促进结直肠癌干细胞(CRC-CSCs)的肿瘤发生,为CRC治疗提供了新的潜在靶点。主要发现:

1. IL-13/IL-13RA2在CRC-CSCs中的关键作用

研究团队发现, CRC组织中IL-13RA2的表达显著上调,同时CRC患者血清中IL-13水平也显著升高。进一步研究揭示,重组IL-13刺激能显著增强CRC-CSCs的球体形成能力,表明IL-13对肿瘤干细胞自我更新能力的促进作用(图1)。

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图1. AKI中CD36表达升高(原文中Figure 1)。

研究团队发现, CRC组织中IL-13RA2的表达显著上调,同时CRC患者血清中IL-13水平也显著升高。进一步研究揭示,重组IL-13刺激能显著增强CRC-CSCs的球体形成能力,表明IL-13对肿瘤干细胞自我更新能力的促进作用(图1)。

此外,IL-13还促进了CRC细胞的增殖和迁移能力,并在小鼠模型中显著提高了肿瘤生成率。这些效应在敲降IL-13RA2后显著减弱,表明IL-13/IL-13RA2信号通路是维持CRC-CSCs肿瘤形成能力的关键因素(图2)。

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图2. IL-13/IL-13RA2信号转导促进结肠癌干细胞的肿瘤形成(原文中Figure 4)。

2. IL-13/IL-13RA2信号通过p53泛素化调控肿瘤发生

该研究进一步揭示了IL-13/IL-13RA2信号通路通过调控p53蛋白的稳定性来影响CRC-CSCs的功能。该信号转导能显著增强E3泛素蛋白连接酶UBE3C与p53蛋白的相互作用,导致p53蛋白发生K48连接的泛素化(图3),进而促进p53蛋白的泛素降解。这一过程削弱了p53蛋白对肿瘤的抑制功能,从而增强了CRC-CSCs的肿瘤形成能力和自我更新能力。

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图3. IL-13通过调控p53的K48连接泛素化促进CRC-CSCs的干性和自噬(原文中Figure 6)。

2. 潜在的临床应用

基于上述发现,研究提出了一个通过靶向IL-13/IL-13RA2来抑制CRC-CSCs肿瘤形成的新策略。这种方法有望阻断肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤形成路径,进而阻断CRC的进一步发展和转移。此外,鉴于IL-13/IL-13RA2在结直肠癌中的显著作用,其抑制剂有望为结直肠癌治疗的有效药物,特别是在传统治疗方法无效的病例中(图4)。

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图4. 研究示意图 (原文中Figure 8)。

总之,这项研究不仅加深了我们对结直肠癌干细胞在肿瘤发生中作用的理解,更为CRC的治疗开辟了新的治疗靶点和潜在策略,为未来的治疗方向提供了新的可能性和思路。

文章来源

免费全文下载链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000521

引用这篇文章:

He B, Liang J, Qin Q, et al. IL-13/IL-13RA2 signaling promotes colorectal cancer stem cell tumorigenesis by inducing ubiquitinated degradation of p53. Genes Dis. 2024;11(1):495-508. 

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