导读

免疫检查点抑制（ICI）改善了晚期黑色素瘤患者的预后，在接受ICI治疗的患者中，有一部分患者出现持久反应。然而，并非所有患者都有持久的反应，也存在分离的反应模式。例如，分离反应，一些肿瘤病灶消退，而其他肿瘤病灶持续存在或增大，以及获得性耐药，肿瘤病灶最初反应或长时间保持稳定，但最终观察到进展。分离反应的患者是确定 ICI 耐药机制的一个有价值的亚组。对 ICI 的分离反应的生物学机制在很大程度上仍然未知，因此作者研究了具有分离反应患者的配对肿瘤病变。

     本研究中作者回顾性筛选接受 ICI 治疗且具有分离反应的 IV 期黑色素瘤患者，旨在评估消退性和进展性肿瘤病变配对病灶的组织病理学、DNA 和 RNA 测序特征，以深入了解一组 IV 期黑色素瘤患者对 ICI 的分离反应机制。

研究分析了10例患者的成对标本，但仅有5对标本可行RNA测序分析。观察到在大多数患者的进展性肿瘤病灶含有较高的 CD8+T 细胞浸润和 IFNγ 特征水平，但肿瘤 PD-L1 表达相似。与相应的消退性肿瘤病灶相比，三分之二的进展性病灶的肿瘤突变负荷水平更高。在一名患者的进展性病灶出现β2M和PTEN基因无义突变，而在另一名患者中发现了致病性POLE突变。但是，通过对比患者进展性病变与消退性病变的DNA和RNA变化，在进展性病变中没有观察到肿瘤浸润T 细胞功能陷，也没有观察到淋巴细胞浸润障碍。

上述研究提示，肿瘤免疫逃逸机制存在明显的个体化特征， 甚至存在病灶异质性。常用的免疫应答标志物，如TMB、新抗原负荷、PDL1表达和IFNγ表达水平均不能有效解释ICI治疗的分离应答现象， 需要探索新的机制 （Cancer Immunol Immunother. 2024 Jan 27;73(2):28. doi: 10.1007/s00262-023-03581-6）。