约25%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在KRAS突变，其中约14%为KRASG12C突变，约27%-42%的KRASG12C突变NSCLC患者在诊断时即出现脑转移，相较于无KRAS突变的患者，存在KRAS突变的NSCLC脑转移患者预后较差，且脑转移进展率较高，阿达格拉西布(MRTX849)是一种选择性结合KRASG12C开关II口袋的抑制剂，已在多个临床前模型中显示中枢神经系统穿透性和颅内肿瘤消退，以及生存期延长。该研究的主要目的是评估阿达格拉西布在NSCLC脑转移患者中的颅内临床活性和安全性。

方法

该研究入组标准为KRASG12C突变的NSCLC患者，存在未治疗的脑转移，神经系统稳定，无症状，ECOG体能状态为0-1，患者接受阿达格拉西布单药治疗，剂量为600mg口服，每日两次。主要终点为安全性、颅内临床活性，次要终点为全身临床活性、总生存期、1年生存率。

研究结果

共入组25例患者，中位随访时间为13.7个月，安全性：所有患者出现治疗相关不良事件(TRAE)，其中40%出现3级TRAE，4%出现4级TRAE，无5级TRAE，最常见中枢神经系统特异性TRAE为味觉异常(24%)和头晕(20%)。颅内疗效：RECIST v1.1标准评估，确认颅内客观反应率(ORR)为42%，疾病控制率(DCR)为90%，中位颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月，中位颅内总生存期(OS)为11.4个月。全身疗效：全身ORR为30%，中位PFS为5.3个月，中位OS数据未提供。

结论

阿达格拉西布是首个在KRASG12C突变NSCLC脑转移患者中前瞻性证明颅内活性KRASG12C抑制剂，包括持续响应，阿达格拉西布显示出可管理的安全性特征，中枢神经系统特异性TRAE较少，这些发现支持阿达格拉西布继续用于治疗KRASG12C突变NSCLC脑转移患者的临床开发，然而，由于该研究为探索性研究，随访时间有限，入组样本量较小，且排除了体能状态较差的患者，因此需要进一步分析以阐明阿达格拉西布的最佳治疗时机和顺序，KRYSTAL计划正在进行中，以评估阿达格拉西布在不同线治疗中的效果，包括脑转移未经治疗的患者。

原始出处

Marcelo V. Negrao et al.,Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRAS^G12C-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated CNS Metastases. JCO 41, 4472-4477(2023).