肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，不幸的是，这种疾病通常在已经进展到晚期时才被诊断出来。因此，充分了解恶性转化在早期癌前病变中如何发生非常重要。

肝癌发生是个多步骤的过程，从再生性结节到早期肝癌。引发HCC发展的基因改变，如TERT启动子，TP53，在HCC癌前病变中很少发现,表明信号分子的表达或功能失调有助于HCC的发生。HCC的转录组学和蛋白质组学分析表明，HCC中下调的基因主要是在分化的肝细胞中特异性表达的基因。HCC中成人肝脏特异性蛋白的全局下调可能由于肝脏特异性转录因子功能的受损，这些因子决定肝细胞的分化并调节肝脏特异性功能。但是，肝细胞如何转化为肝细胞癌，仍然有争议。

1月15日，中国科学院大学上海生物化学与细胞生物学研究所葛高翔、上海交通大学医学院李辰共同通讯在期刊Cell Death & Disease上在线发表题为“ZBTB7B is a permissive regulator of hepatocellular carcinoma initiation by repressing c-Jun expression and function”的研究论文，研究结果表明，ZBTB7B是一种富集于成年肝细胞的转录因子，是HCC发生的容许性调节因子。ZBTB7B的缺乏使肝细胞转变为胎儿状态，使其对致癌转化更加敏感，并加速了HCC的起始。ZBTB7B通过直接调控c-Jun的表达并与c-Jun竞争染色质结合位点发挥抑制肿瘤的功能。

与胎儿肝相比，ZBTB7B在成年肝细胞中高度表达。为了评估ZBTB7B在肝癌发生中的功能，研究人员在水动力致癌基因转移诱导的小鼠肝癌模型中进行了肝细胞特异性ZBTB7B基因敲除实验。肝细胞特异性敲除ZBTB7B促进了活化的Akt和N-Ras诱导的HCC发展。ZBTB7B缺乏使肝细胞对单个致癌基因Akt诱导的致癌转化和HCC起始更加敏感，而这在正常情况下无法诱导HCC。ZBTB7B缺乏通过下调成年肝特异性基因表达并使肝脏处于胎儿状态来加速HCC的起始。

ZBTB7B缺乏加速了肝癌的发生

通过整合转录组学、磷酸蛋白组学和染色质免疫沉淀-测序分析，研究了ZBTB7B在肝细胞中的分子机制。整合多组学分析确定了c-Jun作为ZBTB7B缺乏肝癌起始的核心信号节点。c-Jun是ZBTB7B缺乏肝脏中加速肝癌起始的直接靶点。敲低c-Jun表达或显性阴性c-Jun表达可延缓ZBTB7B缺乏肝脏中HCC的发展。ZBTB7B与c-Jun竞争染色质结合。异位表达ZBTB7B可减弱c-Jun的促肿瘤功能。由ZBTB7B和c-Jun共同调控的140个基因组成的ZBTB7B特征基因表达在早期HCC中显著下调，与肝脏特异性基因表达相关，并与人类HCC的良好预后相关。

综上所述，ZBTB7B是一种富集于成年肝细胞的转录因子，是HCC发生的容许性调节因子。ZBTB7B的缺乏使肝细胞转变为胎儿状态，使其对致癌转化更加敏感，并加速了HCC的起始。ZBTB7B通过直接调控c-Jun的表达并与c-Jun竞争染色质结合位点发挥抑制肿瘤的功能。

参考资料：

Zhu Y, Wang Q, Xie X, Ma C, Qiao Y, Zhang Y, Wu Y, Gao Y, Jiang J, Liu X, Chen J, Li C, Ge G. ZBTB7B is a permissive regulator of hepatocellular carcinoma initiation by repressing c-Jun expression and function.Cell Death Dis. 2024 Jan 15;15(1):55. doi: 10.1038/s41419-024-06441-y

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06441-y