一、膀胱癌分子分型

膀胱癌分子发病机制

尿路上皮癌发病机制的2种分子途径

低级别乳头状肿瘤可通过简单的增生和发育不良出现，并且在分子水平上表现为9号染色体上的杂合性缺失(LOH)和FGFR3、TERT基因的激活，进一步表现为PIK3CA和STAG2的失活突变。

MIBC通过扁平发育不良和原位癌(CIS)引起的，通常表现为9号染色体上的LOH和TP53突变，但FGFR3突变较少。由于CDKN2A基因缺失，低级别乳头状NMIBC可能发展为MIBC。

各种分子分型

不同分子亚型及Lund研究中对应关键基因、治疗方式

• 依据细胞周期基因的表达和分化标志物的差异，UROMOL研究将NMIBC亚组分为三类；

• 北卡罗来纳大学(UNC)将MIBC分为两种主要亚型：一种具有尿路上皮分化特征，另一种具有基底细胞特征；

• MD安德森癌症中心(MDA)进一步细分为3种，增加TP53样亚型；

• TCGA进一步分为4种亚型，I型和III型等同于luminal型和basal型；

• Lund研究将NMIBC和MIBC分为鳞状细胞癌样、urobasal A亚型；urobasal B亚型；染色体不稳定型及浸润型。

二、膀胱癌分子分型共识

2023年国际泌尿病理学会共识会议第4工作组对膀胱癌分子分型达成7个共识

共识一：

膀胱癌主要分3种分子亚型：管腔型，基底样-鳞状上皮型，神经内分泌型

管腔型表达尿路上皮分化标记: Uroplakins/FOXA1

基底样鳞状上皮型表达基底样尿路上皮/成熟鳞状上皮标记:HCK

神经内分泌型表达神经内分泌标记：SYN

基底样鳞状上皮亚型多TP53突变，组织学常为鳞状细胞癌具有基底样鳞状上皮亚型，有明显炎症。

神经内分泌亚型TP53和RB1同时突变，小细胞癌具有该特点，伴细胞周期相关基因表达活性升高，部分缺乏小细胞癌组织学。

管腔型富含FGFR3突变和CDKN2A拷贝数丢失，浸润性管腔癌分子亚型在非浸润性乳头状尿路上皮癌中，微乳头型/浆细胞型多为管腔型。

肌层浸润型目前公认三种亚型分类，管腔型分为： 管腔乳头型/管腔浸润型/管腔型。

共识二：

不同膀胱癌肿瘤微环境分子特征差异显著(尤其管腔型）

大多分型整合肿瘤微环境分子特点，如TCGA系统识别3种不同管腔型，主要依据是肿瘤间不同间质和炎症特点；

Lund系统通过inf后缀标记富炎症亚分型；

另有完全基于免疫微环境分子分型系统。

共识三：

管腔型生物学多样性源于肿瘤特征性基因差异如FGFR3信号激活/RB1失活

管腔型根据基因组稳定性和突变负荷分为基因稳定型或不稳定型；

基因组不稳定型具有CDKN2A/RB1缺失/E2F3扩增，常高突变负荷及染色体不稳定；

Lund分型进一步分为：UroA(经典尿路上皮样)，UroB (基底鳞状细胞样)，Uroc(基因组不稳定样)。

共识四：

膀胱癌分子亚型与肿瘤分期/组织学具有相关性

非浸润性乳头状尿路上皮癌均为管腔型，大部分为Lund系统内尿路上皮型；

平坦型原位癌大多数是管腔型，Lund系统为尿路上皮样和基因不稳定型；

T1期主要管腔型，少数基底鳞状上皮型；

多数专家倾向对Ta和T1期肿瘤归入不同分子分型。

MIBC分子分型多样，包含较多基底样型；

基本所有神经内分泌膀胱癌为MIBC；

Lund系统较少亚型如间充质样型基本是MIBC。

MIBC组织学于分子分型关系：

鳞状细胞癌：基底鳞状上皮亚型；

巢状/大巢状/浆细胞样/微乳头：管腔型；

小细胞癌：神经内分泌亚型。

共识五：

某些特征性亚型与子类型仅在部分分子分型系统内

Lund系统间充质样亚型：表达VIM/ZEB2

42%归为MDA中P53样型

47%归为共识体系内富含间质型

36%归为TCGA系统管腔型

共识六：

分子分型间界限模糊，位于临界病例常被不同分子分型分在不同亚型

不同分型存在亚型名称相同但在不同系统内同名亚型病例可能无法重合；

MIBC Lund中基因不稳定型在应用解码分型系统被归为基底样型；

LundTax系统将所有Ta肿瘤分为尿路上皮样亚型；

Jackson系统：73%Ta癌归为尿路上皮癌，26%归为基因组不稳定癌，1%为基底样；

TCGA与Lund中神经内分泌型和小细胞型一致，与共识系统中一致性差。

共识七：

单个肿瘤内组织学不同，其分子亚型通常也不一致

40%MIBC中不同组织学区域分子亚型具有显著异质性；

基底-鳞状上皮型具有明显分子异质性；

基底-鳞状上皮型原发/转移灶存在分子异质性；

组织学一致，分子异质性小；

非浸润性尿路癌进展为MIBC时显示分子异质性。

临床应用共识

膀胱癌分子分型临床应用共识(一)

可供识别高复发进展风险病例组，如卡介苗灌注治疗后T1期膀胱癌患者，建议及时接受膀胱切除等进一步治疗；

基因不稳定型，基底样型，UroB型进展率常远高于尿路上皮型；

细胞周期低表达型/免疫因子低表达型预后较好。

膀胱癌分子分型临床应用共识(二)

为Ta期膀胱癌提供更精准分级，分子分型比形态学低/高级别更客观；

Lund分级为尿路上皮样，尿路上皮样/CK5高表达，基因组不稳定型；

尿路上皮样/CK5高表达预后最好提示联合细胞周期/基底鳞状上皮基因表达的分级，可能比单独细胞周期分型提供更优预测效果。

膀胱癌分子分型临床应用共识(三)

为MIBC提高更精准新辅助治疗药效预测；

新辅助治疗延迟手术时间，增加负反应及并发症，应精准筛选可能收益人群；

以顺铂为基础的新辅，对非管腔型患者最可能获益；

基因不稳定型对免疫检查点抑制剂有较好反应，分子分型比免疫活性标志物对预测免疫新辅助治疗的价值较低。

目前国内膀胱癌分子分型参考2022年膀胱癌诊疗指南

2019年膀胱癌分子分型协作组 MIBC 分子分型：

管腔乳头型(24%)——PPARG/GATA3/FOXA1均阳，FGFR3基因改变；

管腔非特异型(8%)——PPARG/GATA3/FOXA1均阳，间质浸润的特征，高表达纤维母细胞标记，T/B细胞浸润；

管腔不稳定型(15%)——PPARG/GATA3/FOXA1均阳，高细胞周期活性表达；

基质富集型(15%)——中等程度尿路上皮分化特征，平滑肌、内皮细胞、纤维/肌纤维母细胞基因分化特征，T/B细胞浸润；

基底/鳞状细胞癌型(35%)——STAT3、HIF1A、EGFR调节子活性升高，富于细胞毒和自然杀伤淋巴细胞群；

神经内分泌型(3%)——无免疫细胞浸润。

三、膀胱癌分子分型意义

分子分型诊断意义

不同分子分型基因和蛋白表达差异，有助精准诊断：

• FGFR3基因改变提示管腔乳头型

• PPARG/GATA3/FOXA1均阴，除外管腔型

• 平滑肌/内皮细胞/纤维/肌纤维母细胞基因分化提示基质富集型

• STAT3、HIF1A、EGFR调节子活性升高提示基底鳞状型

分子分型治疗预后意义

• 腔面型：对顺铂化疗新辅反应差，预后与免疫治疗和细胞毒化疗相关。

• 腔面-乳头型：FGFR3基因扩增、突变、过表达，乳头状形态、低风险进展，FGFR3抑制剂可能有效。

• 腔面-浸润型：有明显间质反应伴淋巴细胞浸润、平滑肌和肌纤维母细胞增生，常表达PDL1、PD1、CTLA-4，化疗反应差但免疫治疗可能有效。

• 基底样型：侵袭性强，铂类新辅治疗最获益，3年总生存率提高30%；女性中更常见，高表达基底细胞标记，化疗和免疫治疗均敏感。

• 神经型：表达神经内分泌/神经元标记，形态上没有小细胞癌或高级别神经内分泌癌特征，高水平TP53和RB1基因突变，预后最差，基于etoposide-cisplatin的化疗有效。

TCGA对412例肌层浸润性膀胱癌样本进行综合分析，新鉴定出5种不同的膀胱癌亚型；

每种亚型通过不同的分子标志物对特定的治疗具有不同的敏感性，需在临床试验中进一步验证。

分子分型与预后

1.不同分型下，结合基因突变状态、拷贝数改变、组织学特征综合分析。

2.研究明确的MDA分型：

（1）luminal型的预后最好，对新辅助化疗敏感；

（2）basal型预后最差，而且约60%的患者对新辅助化疗不敏感；

（3）p53-like型预后介于上述两者之间，但几乎都对新辅助化疗不敏感；

3.FGFR3是潜在biomaker，其基因突变提示患者预后较好。

四、总结

膀胱癌分子分型研究不断进展，多种分型存在，不同分型相互交织重叠；

分子分型与组织学分型部分重合但无法完全对应；

不同分子分型有助精准诊断治疗与预后判断。