背景：2型糖尿病(T2DM)是由于β细胞进行性衰竭引起的胰岛素抵抗和胰岛素缺乏共同导致一种慢性疾病。美国国家健康与护理卓越研究所(NICE)临床实践指南推荐二甲双胍和生活方式的改变作为T2DM的一线治疗。然而，由于胃肠道事件，一些患者可能对二甲双胍不耐受，单用二甲双胍不足以达到或维持血糖目标。基于越来越多的高质量随机临床试验(RCT)和荟萃分析，钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)被推荐为二甲双胍失效或不耐受后二线治疗的有效降糖药之一。

SGLT-2i通过抑制肾葡萄糖重吸收和增加尿中葡萄糖排泄来降低T2DM患者的血糖。目前，强烈推荐SGLT-2i作为T2DM患者联合二甲双胍的首选初始药物治疗，对控制血糖、改善心血管和肾脏结局有良好的效果，使得主要心血管不良反应(MACE)、总死亡率和心力衰竭的发病率减少。然而，上市后不良事件报告引起了人们对SGLT-2i安全性的担忧，包括生殖系统和泌尿道感染、截肢和糖尿病酮症酸中毒等不良反应(DKA)。目前还缺乏全面的研究来分析SGLT-2i相关不良结局的风险，特别是与每种SGLT-2i的不同推荐剂量相关不良结局的风险。目的：对T2DM使用不同剂量SGLT-2i的相对安全性结果进行综合评估和排序。

方法：从开始到2023年5月31日，检索PubMed、Embase、Cochrane中央对照试验注册中心、ClinicalTrials.gov、中国国家知识基础设施、万芳数据库和SinoMed数据库。我们纳入了双盲随机对照试验(RCT)，比较SGLT-2i与安慰剂或另一种降糖药物作为口服单药治疗T2DM成年人。

结果：共纳入了25个随机对照试验，12990名患者随机分配到10个药物干预组和安慰剂组。与安慰剂相比，所有SGLT-2i(除了艾瑞格列净和伊格列净)均与较高的生殖器感染(GI )风险相关。恩格列净 10mg/d (88.2%，优势比[OR] 7.90，95%可信区间[CrI] 3.39至22.08)可能是最危险的，其次是恩格列净 25mg/d (83.4%，OR 7.22，95%CrI 3.11至20.04)和卡格列净300mg/d (70.8%，OR 5.33，95%CrI 2.25至13.84)。此外，与安慰剂和其他治疗相比，10mg/d的达格列净在尿路感染(UTI，OR 2.11，95%CrI 1.20至3.79，87.2%)、肾功能损害(80.7%)和鼻咽炎(81.6%)方面的不良反应排名最高。没有观察到不同剂量的SGLT-2i在低血糖、急性肾损伤、糖尿病酮症酸中毒或骨折的风险增加。按性别进行的进一步亚组分析显示，UTI风险没有显著增加。根据GI的概率排名，达格列净 10mg/d (91.9%)和卡格列净300mg/d (88.8%)分别在女性和男性亚组中排名第一。

图1 不同安全结果比较的网状图。(A)生殖器感染;(B)单一呼吸道感染;(C)鼻咽炎;(D)低血糖;(E)骨折;(F)肾脏相关不良事件。每个圆形节点代表一种处理类型。节点大小对应于每次治疗的患者数量。线条表示直接的头对头比较，线条宽度对应于比较中的试验次数。

表1纳入的试验和受试者的研究特征

结论:目前的证据表明，在比较不同剂量时，除了10mg/d的达格列净，其显示UTI的风险增加，并可能与肾功能损害和鼻咽炎的风险增加有关，其他SGLT-2i没有显著增加不良反应的风险。此外，与安慰剂和二甲双胍相比，10mg/d的恩格列净、300mg/d的卡格列净和10mg/d的达格列净发生胃肠道疾病的风险显著增加。但是，需要注意的是，需要进行更多设计合理、样本量更大的随机对照试验来验证和优化现有证据。

原始出处：

Chen L,  Xue Q,  Yan C,et al.Comparative safety of different recommended doses of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14