骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的关节炎原因，在英国影响10%的成年人。它是仅次于背痛的肌肉骨骼疼痛的第二大常见原因，并且是英国的主要健康负担。在英国和其他欧洲国家，OA通常与心血管、肌肉骨骼和神经精神疾病等其他慢性疾病合并症。在我们之前的研究中，通过使用来自临床实践研究数据库(CPRD)的电子健康数据进行潜在分类分析，以确定现有OA患者合并症的类别(或集群)。

我们能够将OA患者根据其合并症分为四大类(心血管、肌肉骨骼和心理健康、肌肉骨骼和心血管以及代谢)，以及“相对健康”的一类。其中一个新发现的集群是肌肉骨骼和/或慢性疼痛与精神疾病。这类疾病包括纤维肌痛、抑郁症、慢性疲劳、肠易激综合征(IBS)和痛风等。我们之前也使用CPRD的数据(使用年龄、性别和实践匹配的无OA对照)调查了慢性疾病与初级保健中OA事件记录的关系，发现已有合并症的个体更有可能在接下来的20年内发展为OA(在评估的49种合并症中发现了40种关联)。

研究发现，纤维肌痛和多肌痛是20年内膝关节OA的主要合并症，痛风和肠易激综合征是20年内踝关节/足部OA的主要合并症。骨性关节炎和纤维肌痛以及上述病症(痛风除外)之间的关联符合骨性关节炎的中枢性疼痛致敏假说(其中骨性关节炎的诊断是由疼痛感知驱动的)，而不是外周机制假说(其中骨性关节炎是由于关节累积损伤)。

OA与合并症频繁共存的原因在很大程度上仍然未知。这可能是因为共同的风险因素，如衰老，或者是因为OA本身，合并症本身或所使用的药物。然而，使用观察性研究来调查这种并发性总是存在由于未测量的混杂而产生偏倚的风险。估计因果效应的另一种方法是孟德尔随机化(MR)，其中遗传变异被用作给定暴露的工具变量，这些变量是随机分配的，不受后来的环境混杂因素的影响。然而，这取决于所使用的遗传变异是被测量暴露的有效工具变量的假设。骨性关节炎在不同的关节表现不同，例如手部骨性关节炎与膝关节骨性关节炎不同。不同关节特异性O A与合并症的关系尚未得到很好的研究。

尽管我们之前使用流行病学观察性研究设计探讨了OA与不同合并症之间的双向关联，但其因果关系难以解释。因此，我们决定进行双向MR分析，以调查症状性OA的三种亚型(膝关节、髋关节和手部OA)与五种研究最少的合并症之间的因果关系，即纤维肌痛(我们用多部位慢性疼痛作为纤维肌痛的核心症状)、抑郁、疲劳(我们用自我报告的疲劳作为替代)、肠易激综合征和痛风(我们将其纳入以替代OA的外周机制)。

设计:本研究采用双样本孟德尔随机化(MR)。为了选择OA遗传工具，我们使用了最近最大的OA全基因组关联研究(GWAS) (GO Consortium)的数据，重点关注膝关节OA(62,497例，333,557例对照)，髋关节OA(35,445例，316,943例对照)和手部OA(20,901例，282,881例对照)。从GWAS中选择了抑郁症(246,363例，561,190例对照)、疲劳(449,019例对照)、多部位慢性疼痛(387,649例对照)、肠易激综合征(53400例，433,201例对照)和痛风(6543例，456,390例对照)共病的遗传关联。我们使用逆方差加权方法对关节特异性和整体OA进行了双向MR分析。

对双样本MR分析有贡献的数据集摘要

从OA到合并症的因果关系MR分析

MR分析从合并症到OA的因果关系

合并症与膝关节OA之间的因果估计

合并症与髋关节OA之间的因果估计

合并症与手部OA之间的因果估计

OA与合并症之间的平均因果效应

多位点慢性疼痛SNP对OA的影响

结果：髋关节炎对多部位慢性疼痛有因果影响(单位变化0.02,95% CI 0.01 ~ 0.04)。多部位慢性疼痛对膝关节(奇数比(OR) 2.74, 95% CI 2.20至3.41)、髋关节(OR 2.12, 95% CI 1.54至2.92)、手部(OR 2.24, 95% CI 1.59至3.16)和整体OA (OR 2.44, 95% CI 2.06至2.86)有因果关系。此外，抑郁和疲劳对膝关节和手部有因果关系，但对髋关节和OA没有因果关系。

结论：除了髋关节OA和多部位慢性疼痛外，其他关节OA对这些合并症没有因果影响。相比之下，多部位慢性疼痛对任何疼痛性OA都有因果关系。

文献来源：Thompson W,  Swain S,  Zhao SS,Causal association between subtypes of osteoarthritis and common comorbidities: A Mendelian randomisation study.Osteoarthr Cartil Open 2023 Dec;5(4)