论坛导读：病理性哭笑（pathological laughter and crying，PLC）也称为强哭强笑，是一种情绪控制失调，其主要的临床表现为频繁出现短暂而又剧烈的不能随意控制的哭和(或)笑，这种异常的表现在无情绪刺激或轻微的情绪刺激下即可诱发。病理性哭笑不同于心境障碍(如躁狂发作和抑郁发作)，也不同于自身的情感流露。1886年，Oppenheim描述过度情感表现的患者存在着皮层下行至脑干的通路受损。1911年该作者首次使用“球麻痹情感(pseudobulbor affect)”来形容这种不可自我控制的爆发性哭笑，并推断其病损部位在皮层下的白质(尤其是与额叶后部相关联的白质)，或在内囊、基底节区。

临床上可以见到部分脑损伤患者会出现发作性的、无法随意控制的、与所处情境或诱发因素不符的哭或/和笑现象，即所谓的病理性哭笑（Pathological laughing and crying，PLC）。1872年Darwin第一次描述了这种不自觉的笑声和哭泣症状，1911年Oppenheim首先使用假性延髓情绪（pseudobulbar affect,PBA）来描述“痉挛性爆发的笑声或哭泣”，后来有些学者用PBA来称呼这种“强哭强笑”的现象，而亦有部分学者使用PBA来指PLC和情绪不稳定（emotional lability,EL）综合征，Cummings用非自愿情绪表达障碍（Involuntary emotional expression disorder,IEED）作为PLC和EL的统称。可见PLC的术语表达多种多样，如情绪不稳定，情绪失调，病态笑声和哭泣，情绪失禁等。

PLC是一种情绪表达障碍，而不是情感紊乱，它与心理疾病的鉴别点为后者哭笑与悲伤或高兴相关，正常哭笑则与刺激因素一致。PLC临床表现至少有的三个特点：

（1）刺激通常不够强度或不适当的情绪触发笑声或哭泣的反应（例如悲伤的刺激触发笑）；

（2）笑和/或哭泣往往是独立于或不总是对应于在笑和/或哭泣行为之前的患者的心情；

（3）笑和/或哭泣的行为是刻板的，每次都显示相同的反应，而和刺激无关。除了这三个特点，PLC需要每次发生笑和/或哭泣行为表现出至少一个以下刻板的功能，即无论何种刺激，每一次都具有相同的强度、相同的持续时间或相同的频率。

PLC由于频繁地突然出现哭或笑干扰了患者的正常生活和社会交往，使许多患者和其家人都陷入尴尬和痛苦的境地，导致他们受到社会活动的限制，生活质量低下，这对已经受严重神经障碍影响的患者造成了额外的疾病负担，影响神经疾病的预后。

流行病学

PLC是发生在患有各种神经障碍的患者中的临床病症。许多患者既有哭也有笑，当少数患者仅发生一种类型时，病理性哭泣（Pathological crying，PC）要比病理性笑声（Pathological laughing，PL）多见。PLC在多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）、肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、中风和创伤性脑损伤（Traumatic brain injury,TBI）六种神经系统疾病中常见，而在额颞叶痴呆、正常压力脑积水、进行性核上性麻痹、Wilson病、神经梅毒、脑肿瘤、癫痫、中枢脑髓样溶解、橄榄体脑桥小脑萎缩、急性播散性脑脊髓炎、偏头痛、化学暴露（如一氧化氮和杀虫剂）等疾病中也可见到。在朊病毒蛋白基因密码子180突变的克雅氏病和三叉神经鞘瘤、额叶胶质母细胞瘤、脑桥胶质瘤和脑瘫的患者中也有过关于PLC的相关报道。

美国根据在线工具使用的评分标准对跨越上述常见的六种神经障碍疾病的患者进行了PLC流行率的统计，发现流行率在9.4％〜37.5％之间。在不同疾病中PLC发病率也有所不同，在卒中患者中的发病率为11%〜53%，PD患者的患病率为4.7%〜39%，ALS患者的患病率为44.8%〜60%，AD患者的患病率为29.3％〜39％，TBI患者的患病率为5%〜52.4%，MS患者的患病率为10%〜46.2%。Tateno等发现与没有PLC的患者相比，那些具有PLC的患者的焦虑症状更严重，社会功能较差，PLC与可诊断的精神病患病率相关，约有30％-35％的患有PLC的患者都存在精神障碍。

病理性机制

关于PLC潜在的神经病理机制目前存在多种理论，特别是这种现象是由于额叶皮层“自上而下”缺乏抑制的结果或是由于在脑干水平“自下而上”感觉输入的改变而引发仍存争议。关于“自上而下”理论具有代表性的是Wilson提出的“去抑制”假说，认为该综合征的解剖基础是失去了随意性的、大脑皮质对负责调节哭笑的脑干中枢的控制，即从运动皮质到哭笑中心的自动通道被抑制，这种大脑控制的丧失导致了情绪表达和主观情绪体验的分离；第二个假设是“自下而上”的理论，认为PLC患者的脑干反应本身受损，反过来又产生对某些感觉刺激的病理和夸张的反应。

近年来随着学者们对PLC研究的深入，除了以上两种理论，还出现了不同的假设。其中最为热门的是“皮质-脑桥-小脑通路理论”，该理论认为小脑在调节控制中可以根据特定的环境调节笑和哭的行为，小脑病变的患者可能表现出异常的情感和情绪不稳，这与多系统萎缩-小脑型患者有高频率的PLC相符合；关于小脑存在一种情绪控制运动的理论，即小脑作为“门控制器”，调节来自运动皮质和额叶、颞叶直接输入的信息，这些信息由皮质输入通过脑干并受到小脑的调节，因此，许多额、颞叶损伤的患者患有PLC。Parvizi等认为任何影响到皮质-延髓或皮质-皮质下-丘脑-小脑的情绪调节环路的神经病学因素均有可能引起PLC。有关4例患有三叉神经鞘瘤从而引起的PC的报告指出，导致PC的机制最有可能涉及皮质延髓纤维和皮质脑桥小脑纤维两侧。一名3岁男孩患有脑桥胶质瘤的临床研究发现肿瘤压迫背侧髓质的小脑下角，其携带与情感表达相关的小脑-橄榄纤维可能引起了该患儿的阵发性哭泣症状，认为延髓背侧和小脑下脚的受损会引起迷走神经过度活跃和情绪不稳。

Yasushi Iwasaki等在3例患有朊病毒蛋白基因密码子180突变的克雅氏病伴有PLC的患者尸检中发现有不成比例突出的脑皮质病变，大脑皮层和基底神经节发生弥漫性海绵状变化，但脑白质、小脑和脑干的病变不存在或轻微，这种广泛的脑皮层病理变化与MRI观察结果相似，似乎与该病例中观察到的PLC的发病机理密切相关，因此，该作者认为PLC的发病机制是大脑皮层和皮质下结构之间的沟通功能障碍。

与弥散性和不精确的神经退行性疾病病变部位相比，脑卒中患者的病变位置更为精确，更有利于研究PLC的病理机制。卒中后病理性哭笑（poststroke pathological laughing and crying,PSPLC）的发生与卒中病灶的部位、大小有明显的相关性。有关PSPLC的损伤部位研究有不同结论，有些研究提示与半球、额叶或脑桥有关，有些则支持与中缝核有关。最近一项研究发现，PSPLC患者最常损伤的脑区包括脑桥、基底核（苍白球，壳核，丘脑和内囊）、和皮层下白质（特别是在额叶和颞叶），大多数患者均为双侧病变，而只有位于脑桥的病变与PSPLC有关，PSPLC患者存在多个病灶，其中正中基底和基底-脑桥被盖区是PSPLC最重要的位置，PSPLC与脑桥病变独立相关，而假性球麻痹与PSPLC没有显著的相关性，该研究还表明PSPLC涉及了5-羟色胺能通道，包括富含5-羟色胺的中缝核，这些病人对SSRIs有很好的疗效。静息态fMRI研究PSPLC显示主要在DMN（内侧前额叶皮层/前扣带皮层，颞中回，颞下回，额上回，额中回和顶下小叶）、SEN（辅助运动区、中央前回和中央旁小叶）、情感网络（内侧前额叶皮质/前扣带皮层、海马旁回、颞中回、颞下回）和小脑叶（小脑后叶），表明意志系统的抑制失活时，情绪系统的激活增加会引起PLC。

对ALS患者的研究，发现前额叶皮层在PLC中起到了的重要作用。也有认为PLC病理生理机制可能涉及额叶-纹状体和边缘网络。还有研究者强调PLC与颞叶和下颞叶边缘系统情绪表达和体验中心的调节功能异常有关。

关于PL和PC在神经解剖上的差异，有研究显示右侧大脑半球病损的患者PL更常见，左侧大脑半球病损者PC更常见，然而双侧大脑半球病损亦可以单独引起PC、PL或PLC。PC与丘脑病变密切相关，且PC是较为罕见的卒中后表现。1例58岁患者出现2次短暂而又剧烈的爆发性哭泣和情感混乱，MRI显示左前丘脑急性缺血性卒中，磁共振血管造影术显示左侧大脑后动脉P2段狭窄，累及丘脑膝状体动脉穿支。

有证据表明5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素参与介导了PLC系统。5-羟色胺似乎对许多边缘、旁边缘、背侧额叶活动起到广泛的稳态控制，从中缝核和中缝背核到背侧额叶和小脑的网状结构的5-羟色胺传入的损伤可能损害这些结构来调节情绪的体验和表达，从而导致PLC。有作者认为情绪表达涉及皮质-边缘-皮质下-丘脑-脑桥-小脑（cortico-limbic-subcortico-thalamic-ponto-cerebellar，CLSTPC）网络，多巴胺能到CLSTPC网络的神经传入纤维损害会影响其处理情绪信息的能力，导致情绪失调或去抑制发作；不受抑制的兴奋性氨基酸信号传导，特别是由谷氨酸介导的信号也可能增加CLSTPC网络在失调或去抑制方式中的趋势，谷氨酸传递的广泛改变将对PLC的发病率产生影响。因此，5-羟色胺和多巴胺传递减少，而谷氨酸转运增强是情绪调节障碍的关键组成部分。

临床评估和鉴别

对于PLC的诊断和识别，临床上最常用的两个量表是病理性哭笑量表（the pathologic laughing and crying scale，PLACS）和神经病学研究中心-情绪不稳定性量表（the center for neurologic study-lability scale，CNS-LS）。PLACS是Robinson等制定的第一套专门用于PLC诊断的量表，是一种通过面谈进行评价的手段，PLACS阈值≥13者可诊断为PLC，特异度高达0.96，特别在定量评估PSPLC患者中被证明既有效又可靠。Moore等开发的CNS-LS简短、易测，用于筛选PLC的存在，当用于验证MS患者时，建议阈值≥17以建立PLC诊断，这与89％的临床诊断吻合；但阈值≥13是ALS患者诊断PLC的有效阈值，正确诊断率达82%；也有学者将≥21的限制性阈值用于中度和重度疾病形式，但尚未进行临床验证。虽然凭借PLC的表现特点，尤其是与心境障碍的差异，大致可以进行诊断，但基于针对性的筛选性问卷不仅有利于对PLC进行诊断，还可以提供更多的信息，包括哭笑特点、严重程度、持续时间、发作频率等。这些信息除帮助诊断外，也为评价治疗的效果提参照的基线。

PLC与抑郁症、双相情感障碍和痴笑性癫痫存在鉴别意义。持续时间可用于区分PLC与抑郁症，抑郁症比PLC的病理性哭泣特征持续时间更长，通常持续数周至数月，这与PLC非常短暂的发作持续时间相反，而且PLC的患者往往缺乏植物神经系统功能的表现；脑电图异常和抗癫痫药物治疗有效是鉴别PLC和痴笑性癫痫的重要方法。

临床治疗

由于PLC与抑郁症或其他神经和精神疾病的混淆，只有41％的被调查者认为具有PLC并且与医生讨论过他们的情绪反应，而其中只有52％的人接受过PLC的处方治疗。治疗的目标是减少PLC发作的严重程度和频率。目前研究表明各种抗抑郁药均可改善PLC症状，抗抑郁药的疗效常较早出现，通常在2-3天内，和抗抑郁作用相比，较少剂量就可以对PLC症状产生作用。

研究表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)治疗PSPLC安全有效、不良反应少，且其治疗量通常为抗抑郁治疗的较低剂量，被推荐作为治疗PLC的一线药物。尽管SSRIs对减少或消除PLC显示出强大的作用，但其远期疗效尚不明确。氟西汀可降低大多数患者的PLC发作时间，并且在治疗开始后几天内效果常常明显，标准剂量为每日10-40mg；舍曲林对PSPLC的疗效达到93%，并且对阿米替林和氟西汀治疗无效的难治性PSPLC有效，标准剂量为每日25-200 mg；西酞普兰、帕罗西汀可治疗由于脑卒中、脑缺氧和TBI后的PLC，并且疗效迅速，标准剂量为每日10-40mg；氟伏沙明对ALS、MS及中风后的PLC患者在2-6天内可起到治疗效果，标准剂量为每日50-300mg。

三环类抗抑郁药（Tricyclic antidepressants，TCAs）治疗PSPLC有效，但因其安全性低，且对一些顽固病例效果不佳，目前已不作为首选。常用的TCAs是去甲替林与阿米替林，通常以每日20-100mg作为一个睡前剂量，以尽量减少不利影响和最大限度地提升耐受性；多巴胺能药物，包括左旋多巴和金刚烷胺，均可改善“强哭强笑”症状，但左旋多巴的疗效不高。

2010年10月，美国食品和药物管理局批准Nuedexta®用于治疗PLC，使其成为第一个被FDA批准用来治疗PLC的药物，该复合药物的成分为右美沙芬20mg/奎尼丁10mg( Dextromethorphan 20mg/Quinidine 10mg，DM/Q)，利用了奎尼丁对右美沙芬的经典肝代谢的阻断作用，DM/Q的有效性、安全性和耐受性在大量实验中已得到证实。有研究表明，对治疗继发于ALS和MS的PLC患者，DM/Q 30/30 mg优于复合药物。

某些抗癫痫药物也被用来治疗PLC，R.Bassani等发现一位患者在轻度的左丘脑中风后，拇指指甲摩擦右手触发会触发PC，他们尝试用普瑞巴林（每天75mg）对其进行治疗，结果发现能够明显的抑制PC的发作频率。

除了药物治疗外，有利用情绪不稳定性选择性认知疗法（Alternative cognitive therapy of emotional instability，ACT-EI）显著降低了PLC的发生频率、严重程度及持续时间，不过研究中病灶的部位、大小及有无认知功能损害均未阐述，因此仍需更多的研究来支持该疗法的广泛应用。临床医生必须以患者的耐受性和潜在的不良反应作为主要考虑因素，从而确定选择哪种治疗方法。

总结与展望

目前为止，学者们对PLC的神经机制展开了大量的研究，PLC是否存在唯一的神经回路，或是不同神经精神基础疾病导致的PLC的神经机制各有不同？参与PLC的神经递质在疾病的发生发展中具体扮演了怎样的角色，PLC与基础疾病之间是否存在发生规律？这些都关乎疾病的治疗和预后，亟待解决。随着神经成像技术的不断发展，期待能有新进展，从而为治疗提供帮助。PLC严重影响患者的生活和健康，但在临床上PLC的出现总是伴随着其它神经精神疾病的发生，因此容易被忽略或者混为一谈，期待可以建立统一的PLC诊断标准、治疗措施和临床管理方案。

原始出处：

金平，王共强，林康，杨任民. 病理性哭笑病理机制与临床.医学研究杂志. 2018,47(6):186-189.