银屑病是一种复发率特别高(90%)的常见炎症性疾病，世界上约3%的人口患有银屑病。活性氧(ROS)的过度表达在银屑病进展中起着至关重要的作用。同济大学施剑林院士、董海青/上海市皮肤病医院李斌展示了具有广谱ROS清除能力的仿生铁单原子催化剂(FeN₄O₂-SACs)可用于通过相关基因修复来治疗银屑病并预防复发。FeN₄O₂-SACs基于原子分散的Fe活性结构，表现出有吸引力的多种酶模拟活性，类似于天然抗氧化酶、铁超氧化物歧化酶、人红细胞过氧化氢酶和抗坏血酸过氧化物酶。此外，体外和体内实验表明，FeN₄O₂-SACs可以有效改善银屑病样症状并预防复发，与临床药物卡泊三醇相比，疗效增强。从机制上讲，通过RNA测序和生物信息学分析，雌激素受体1 (ESR1)被确定为银屑病治疗中上调的核心蛋白。这项研究共同证明了银屑病催化疗法(PCT)和多酶仿生学(MIB)的概念。该研究以题为“Single-atom catalysts-based catalytic ROS clearance for efficient psoriasis treatment and relapse prevention via restoring ESR1”的论文发表在《Nature Communications》上。

该研究配制了一种基于仿生Fe-N₄O₂结构的原子分散Fe-N-C催化剂(FeN₄O₂-SACs)，通过其多种CAT、APX和SOD模拟活性来有效清除不同类型的ROS。由于FeN₄O₂-SACs能够有效下调炎症因子水平、防止角质形成细胞增殖和ROS生成，因此在治疗银屑病皮炎方面具有显着疗效，尤其是可以减少停药后银屑病的复发。此外，催化治疗银屑病的潜在机制是FeN₄O₂-SACs治疗中雌激素受体1(ESR1)的上调，而在银屑病和复发患者的临床样本中，雌激素受体1(ESR1)大大减少(图1)。

图1| FeN₄O₂-SACs用于银屑病催化治疗的示意图

【FeN₄O₂-SACs的合成】

图2提供了FeN₄O₂-SACs合成的示意图。简而言之，将Fe掺杂的ZIF-8(Fe-MOF)在800℃下热解3小时，然后用硫酸浸出热解产物以获得FeN₄O₂-SACs，其具有分散在碳基体中的孤立的Fe原子、均匀的尺寸和多孔结构。FeN₄O₂-SACs与血红素具有相似的Fe-N4结构，这鼓励该研究进一步研究其酶活性。

图2| FeN₄O₂-SACs的合成和表征

图3|FeN₄O₂-SACs的结构

【FeN₄O₂-SACs 的SOD、CAT和APX类催化活性】

该研究证明FeN₄O₂-SACs表现出均质、无定形、十二面体结构，结构中嵌入单个FeN₄O₂活性位点，这赋予材料显着或显着的SOD、CAT 和APX类活性。这种活性大大高于典型的抗炎纳米酶(Mn₃O₄和CeO₂)和商业Co-SACs、Cu-SACs和Zn-SACs的活性，在某些反应条件下甚至优于天然酶。此外，FeN₄O₂-SACs表现出优异的催化活性。可以推断，多酶活性与FeN₄O₂-SACs具有与天然抗炎酶类似的结构有关。

图4|FeN₄O₂-SACs的CAT、SOD和APX样活性

【FeN₄O₂-SACs通过ROS清除抑制HaCaT细胞的过度增殖和炎症浸润】

为了研究FeN₄O₂-SACs对HaCaT细胞的影响，将不同浓度的FeN₄O₂-SACs与细胞一起孵育。研究发现，细胞活力随着FeN₄O₂-SACs浓度的增加而降低。此外，还评估了FeN₄O₂-SACs对正常人表皮角质形成细胞的细胞毒性，可以清楚地看到其抗增殖和抗炎作用。

为了进一步确定FeN₄O₂-SACs是否可以在体外治疗银屑病中发挥作用，首先在M5处理的 HaCaT细胞中建立HaCaT细胞增殖和炎症的上调，然后进行FeN₄O₂-SACs处理。有吸引力的是，FeN₄O₂-SACs治疗在很大程度上削弱了M5刺激的银屑病样发病状态，并显示细胞增殖受到抑制，TNF-α、IL-6、IL-8 mRNA 表达减少。提示FeN₄O₂-SACs可以显着缓解银屑病的过度增殖和过度炎症。

图5 |FeN₄O₂-SACs通过在体外清除ROS来有效抑制过度增殖和炎症

【减轻IMQ诱导的银屑病样皮炎小鼠的皮肤损伤】

为了证实FeN₄O₂-SACs对银屑病皮损的治疗作用，该研究利用咪喹莫特(IMQ)乳膏建立银屑病样小鼠模型，然后用FeN₄O₂-SACs对其进行治疗。结果表明，FeN₄O₂-SACs通过减轻角质形成细胞异常、过度炎症和氧化损伤，对IMQ诱导的银屑病样皮炎小鼠具有显着的治疗作用，在临床银屑病治疗中显示出巨大的应用潜力，且无副作用。

图6|FeN₄O₂-SACs在体内有效缓解银屑病皮炎

【FeN₄O₂-SACs处理小鼠的转录谱和GSEA分析】

利用催化治疗前后皮损皮肤的RNA测序分析来揭示FeN₄O₂-SACs在治疗IMQ诱导的银屑病样皮炎中的调节机制。结果表明FeN₄O₂-SACs能够通过改变各种DE mRNA的表达以及在皮肤/真皮发育和炎症级联中的功能来改善银屑病样皮炎。

为了解决FeN₄O₂-SACs在调节ROS中的重要作用，进行基因集富集分析(GSEA)，通过包括FeN₄O₂-SACs调节的所有基因来获取ROS信号富集曲线。可以发现，与IMQ组相比，FeN₄O₂-SACs显着下调Fos、Hif1a、Nfkbia、Nqo1、n d Slc26a9。总体而言，FeN₄O₂-SACs可用作 ROS抑制剂。还发现小鼠银屑病皮肤组织中ESR1的mRNA和蛋白水平下调，而FeN₄O₂-SACs挽救了IMQ诱导的ESR1低表达。总之，FeN₄O₂-SACs通过上调ESR1在控制银屑病、抑制过度增殖、抑制炎症和减少ROS方面非常有效。

图7 |小鼠皮肤损伤的RNA测序和关键蛋白ESR1的鉴定

【FeN₄O₂-SACs有效预防银屑病复发】

采用GEO数据库中与银屑病患者相关的两个数据集(GSE52471和GSE14905)来评估ESR1的临床相关性，并获得34个正常样本和51个银屑病样本。通过分析正常人和银屑病患者中ESR1的表达水平，观察到银屑病个体与正常个体相比，ESR1显着降低。值得注意的是，银屑病的复发是银屑病治疗中普遍存在且棘手的问题。IHC结果证实，银屑病和复发性病变中的ESR1水平低于正常皮肤，表明ESR1缺陷在银屑病病理学中的临床作用，并且FeN₄O₂-SACs可以通过恢复ESR1来改善银屑病并避免复发。

图8 | FeN₄O₂-SACs可抑制银屑病样皮肤皮炎的复发

【小结】

该研究引入了“银屑病催化疗法”策略，通过设计具有多种CAT、SOD和APX样活性的催化活性仿生材料(FeN₄O₂-SACs)来持续清除过度表达的ROS，从而改善银屑病病变并预防其复发。值得注意的是，FeN₄O₂-SACs中Fe的多酶活性大大优于CeO₂中Ce、Mn₃O₄中 Mn和Zn-SACs中Zn的多酶活性几个数量级。作为一种有效的治疗方式，FeN₄O₂-SACs能够通过消除ROS来有效、持续地抑制银屑病的过度增殖和炎症浸润。此外，FeN₄O₂-SACs可以显着抑制IMQ诱导的银屑病样小鼠模型中的PASI评分、表皮厚度、淋巴细胞浸润、巨噬细胞浸润、角质形成细胞增殖和促炎细胞因子水平，其疗效甚至优于临床Cal的效果。从机制上讲，RNA测序和生物信息学分析已确定ESR1缺陷在银屑病的发展和复发中发挥关键作用，引人注目的是，FeN₄O₂-SACs治疗可通过ESR1上调在很大程度上抑制银屑病的发展和复发。更重要的是，银屑病复发模型证明FeN₄O₂-SACs治疗显着减少了银屑病复发。目前的催化治疗策略为改善银屑病和预防复发开辟了一条有前途的治疗途径，这是多酶仿生学的一个非常有效的例子。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42477-y