一、引言

近年来，伴随着精准治疗新时代的到来，人源化动物已成为模式动物研究领域重要的发展方向。人源化动物模型，即携带有人源的功能性基因、细胞、组织或器官的动物模型，通过在研究动物身上复制人类疾病模型，已日益成为研究人类疾病发病机制、探索治疗方法、评估药物药效和安全性的重要手段。

为了更好地利用斑马鱼模型优势，环特生物已与多家医院合作，通过细胞和组织移植的方法建立斑马鱼PDX和类器官移植模型，用于临床精准治疗。在此基础上，环特生物进一步推出“千源万鱼”人源化斑马鱼遗传模型定制与合作开发项目，诚挚邀请对人源化斑马鱼遗传模型构建和高通量应用有需求的合作伙伴，以多种方式致力于人源化斑马鱼模型的开发与应用。

二、人源化动物模型研究背景

当前，尽管主要的动物模型与人的基因组有着极高的相似性，但一些蛋白的功能结构域在动物模型和人之间仍然存在差异，从而导致研发失败。另外，少量的人源基因在动物模型中缺少同源基因，也往往导致对应的疾病和药物研究无从开展。因此，构建人源化动物模型可缩小动物和人之间因种属差异带来的误差，从而成为推动疾病研究、药物开发和医学突破的关键工具，是生物医药产业创新发展的重要引擎和战略性资源。

基于此，经过30余年的研究，人源化小鼠模型如免疫系统人源化小鼠、人源化阿尔兹海默症小鼠等已经在癌症、传染病、血液病和神经系统疾病等研究领域有广泛的应用。然而，以人源化小鼠为代表的哺乳动物人源化模型成本高昂且缺乏高通量的研究手段，在一定程度上限制了其在医药行业的广泛使用。

三、人源化斑马鱼模型的优势

斑马鱼是全球第三大模式动物，不仅具有早期发育快、幼鱼通体透明等科学研究优势，更重要的是其养殖成本低、繁殖能力强，是目前唯一可开展高通量研究的脊椎动物模型。鉴于此，斑马鱼作为药物筛选模型已应用超过30年，目前已有数十种药物利用斑马鱼模型开发并进入临床研究，美国食品药品监督管理局（FDA）也曾在其官网介绍相关研究成果：

人源化斑马鱼的开发，将解决斑马鱼跟人在特定疾病和药物靶点存在差异的问题，使斑马鱼在药物筛选中的价值得到大幅飞跃，还能发挥斑马鱼模型的研发优势从而极大地降低的研发周期和成本。同时，斑马鱼模型给药方便，且基因治疗相关的CRISPR、mRNA、ASO、siRNA等药物在斑马鱼中同样测试有效。

利用转基因技术整合人源基因构建疾病模型并用于基础研究的文章也早已屡见不鲜，例如整合人源α2-chimaerin cDNA(G228S)研究眼球后退综合征(DRS)。然而,该类人源化斑马鱼因其转基因的表达模式往往不能严格地应用于精准治疗和相关药物的开发。随着斑马鱼基因编辑技术的研发和应用，利用基因敲入的人源化斑马鱼为相关应用性研究提供了基础条件。

因此，凭借可以进行高通量研究、通体透明表型直观等优势，人源化斑马鱼未来将会在探索各类疾病发病机制、药物筛选、药物药效评价、精准医疗等方面发挥越来越重要的作用。

四、项目合作模式

• 定制开发:根据客户需求定制开发，客户拥有全部知识产权；
• 合作开发:环特和客户共同承担研发成本，双方共享知识产权；
• 已开发模型商业化:高校等科研单位拥有的人源化斑马鱼品系与环特合作开展商业化；
• 自主研发:环特根据市场需求开发，环特拥有自主知识产权；
• 其他开发模式:双方协商。

五、模型构建方法

人源化动物模型的构建途径主要有两种方法，一是通过基因编辑的方法将人源的片段敲入动物体内，构建出人源靶点及疾病模型；二是通过移植人源化的细胞或组织构建人源化的组织和器官。

环特通过细胞和组织移植技术已和多家医院开展深度合作，相关内容详见环特精准医疗。对于人源化动物遗传模型，环特生物在斑马鱼基因编辑领域拥有近十年的开发经验，不仅在斑马鱼中率先建立了高效的基因敲入方法，而且优化了基因置换的方案和效率，可成功敲入近20 kb的外源基因片段。到目前为止，环特已成功为客户建立了近300余种斑马鱼敲入品系。同时，为了后续人源化斑马鱼的开发，环特还建立了整套的BAC克隆改造方法，为人源化斑马鱼中所需的大片段整合提供技术基础。

六、模型开发流程

• 客户需求分析；
• 制定开发方案及确认；
• 人源化斑马鱼品系开发；
• 人源化斑马鱼的表达验证；
• 人源化斑马鱼的功能验证；
• 人源化斑马鱼的应用技术服务

七、部分已开展的模型

1.重度免疫缺陷斑马鱼:重度免疫缺陷模型是构建人源化免疫系统、免疫治疗、细胞和器官移植等相关研发方向的核心模型。利用斑马鱼构建遗传可视化的重度免疫缺陷模型，不仅可利用斑马鱼模型开展相关方向的研究，更关键的是该品系无需基因型鉴定，同时利用斑马鱼快速发育和直接观察的特点极大地降低研发成本和周期。

2.药物代谢人源化斑马鱼:由于斑马鱼与人在药物代谢之间的差别，使得斑马鱼中筛选获得的许多药物未能实际应用。环特针对人体内编码药物代谢酶的主要基因，利用基因敲入的方法构建多个药物代谢的人源化斑马鱼，为筛选和研究药物在人体内的作用和代谢提供可靠模型。

3.罕见遗传疾病人源化斑马鱼:罕见遗传疾病人源化动物为相关疾病的精准药物开发提供了基础模型，尤其是基因治疗方向。环特根据斑马鱼的研究优势，第一阶段将开发近10种罕见遗传疾病人源化斑马鱼，且集中于运动障碍相关的罕见遗传疾病，为后续实现通过行为学来高通量筛选精准药物提供可靠模型。

4.药物靶点人源化斑马鱼:目前靶向性药物需要靠培养的细胞来筛选，然而其临床中同样有效的比率极低。药物靶点人源化小鼠模型为靶向性药物向临床转化的过程中提供了极为关键的模型，但相关模型无法用于大规模的高通量筛选。环特第一阶段将开发4-5种药物靶点人源化斑马鱼，且集中于代谢疾病相关基因，为后续实现通过高通量活体筛选靶向药物提供可靠模型。

八、携手共赢共同开启药物研发新速度

环特生物作为健康美丽产业CRO服务开拓者与引领者、斑马鱼生物技术应用的全球领导者，具备以基因编辑技术为核心的强大模型开发能力，并领先业界开创性地建立了以斑马鱼、类器官、哺乳动物、人体临床为特色的“四位一体”综合型技术服务平台，面向医药、营养保健食品和化妆品企业开展产品研发、原料筛选、功效与安全性评价等健康美丽研发、CRO服务，赋能产业高质量发展。

为了携手合作伙伴共同成长，环特“千源万鱼”人源化斑马鱼模型重大开发项目诚邀合作伙伴，环特生物也将为合作伙伴提供全方位的技术支持、培训支持、资源共享等，共建共享共荣，共同开启药物研发新速度，引领行业发展，掘金百亿新蓝海！

九、报名联系