1 Castleman病介绍

Castleman病（CD）是一种具有特征性病理改变和高度临床异质性的血液系统罕见疾病，该病于1956年由美国病理学家Castleman首次报道并因此得名^[1]。2018年5月，CD被纳入我国《第一批罕见病目录》。

淋巴结病理诊断是CD诊断的“金标准”。根据组织病理学特征，其可分为透明血管型CD （HV-CD）、浆细胞型CD （PC-CD）及混合型CD^[2-5]。此病具有显著的临床异质性，即使同种病理分型的患者，临床表现也存在显著差异。因此，目前国内外指南、共识更加强调CD的临床分型^[3-5]。

根据临床表现，此病可分为单中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD）。前者仅累及单个淋巴结区域，大多可通过手术治愈，预后较好；后者累及多个淋巴结区域，往往伴有全身炎症症状，病情相对较重。而在MCD中，对于存在人类疱疹病毒（HHV）  -8感染的病例，根据国际Castleman病协作网（CDCN）2017年发布的诊断标准^[4]以及中国Castleman病协作组（CCDN）2021年发布的专家共识^[5]，被归为“HHV-8阳性MCD”，此类患者常合并人类免疫缺陷病毒感染，治疗方案可考虑基于利妥昔单抗的治疗。

对于HHV-8阴性MCD患者，如存在临床症状、高炎症状态和/或脏器损伤，且符合CCDN诊断标准，则被归为特发性多中心型CD（iMCD）。该亚型病情重，预后差，患者5年生存率仅为51%～77%^[5]，且是中国MCD中最常见的类型^[2]，应引起国内临床医师关注。

值得注意的是，虽然临床分型与病理分型存在一定的相关性，如UCD的病理类型以HV-CD多见，MCD的病理类型以PC-CD及混合型CD多见。但亦存在相当比例的UCD患者（10%～30%）病理类型为PC-CD或混合型CD。同样，也有不少MCD患者（约20%）的病理类型为HV-CD。

因此，不能简单地通过患者的病理分型推测其临床分型。由于其他疾病（如病毒感染、结缔组织病、淋巴瘤、POEMS综合征等）可伴发淋巴结“Castleman样”改变^[4-5]，因此诊断CD时，需首先除外此类潜在相关疾病。

2018年，CCDN提出了国际上首个基于循证医学证据的iMCD诊治指南，建议白细胞介素（IL）-6靶向治疗（如司妥昔单抗）作为iMCD的一线治疗选择^[3]。2022年，司妥昔单抗在中国上市，标志着国内IL-6靶向治疗时代的开启。值此特殊时间节点，CCDN开展了基于国内40家医疗中心的大型回顾性研究，以描述CD的临床特征、治疗模式和预后特点^[2]。

2 IL-6靶向治疗前时代的中国CD研究现状

作为罕见病，关于CD的大规模回顾性研究匮乏。此外，2017年iMCD的诊断标准（CDCN诊断标准）才在国际上获得共识^[4]，既往CD研究入组的患者诊断标准也不尽相同。如多项大规模回顾性研究均将淋巴结具有“Castleman样”改变的POEMS综合征患者纳入，而此类患者在疾病本质上与iMCD患者存在较大差异，纳入后在一定程度上将影响研究结论。

CCDN研究人员意识到上述问题，在开展研究的过程中，参考《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》^[5]进行患者筛选和分类，该共识中iMCD的诊断标准与CDCN发表于2017年的标准保持一致^[4]。

CCDN成立于2021年1月，隶属于中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，由来自国内40余家医疗机构、在CD领域具有较丰富诊疗经验的医师组成，旨在提升CD的诊治和研究水平，改善国内CD患者的生存状况，推动CD领域快速进展。

2021年7月，CCDN在《中华血液学杂志》发表了《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》^[5]。2023年3月，CCDN在Lancet Reg Health West Pac发表了过去21年中国CD的回顾性研究^[2]。

该研究数据来源于CCDN登记网络，共纳入了中国40家医疗中心过去21年（2000—2021年）诊断的1634例CD患者，初步描述了我国CD在IL-6靶向治疗前时代的疾病分布特点、治疗选择情况和患者预后特点。

根据《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》分类标准，在1634例患者中，903例为UCD患者，731例为MCD患者（图1）。

图1 依托中国Castleman病协作组的国内多中心回顾性研究纳入的CD患者临床分型

CD：Castleman病；UCD：单中心型Castleman病；MCD：多中心型Castleman病；HHV-8：人类疱疹病毒-8；aMCD：无症状性MCD；iMCD：特发性多中心型Castleman病；iMCD-TAFRD:iMCD-TAFRD综合征；iMCD-NOS：iMCD-非特指型；IPL：特发性浆细胞性淋巴结病

而在903例UCD患者中，最常见的受累淋巴结区域为腹腔内/腹膜后（35.7%），其次为颈部（25.7%）、纵隔/肺门（23.1%）。在UCD患者中，5.9%合并副肿瘤天疱疮，3.9%合并闭塞性细支气管炎，而后者是影响UCD患者预后的重要因素。

此外，根据国内研究者2021年提出的“伴类似于iMCD样高炎症状态的UCD（UCD-MIS)”概念^[6]，该研究发现17.9%的患者符合UCD-MIS标准。在731例MCD患者中，12例患者被归类为HHV-8阳性MCD，719例被归类为HHV-8阴性MCD。

在此719例患者中，580例符合CDCN和CCDN的iMCD诊断标准^[4-5]；其余139例无全身症状，亦无高炎症表现和脏器损伤，根据CCDN的诊断标准，被归为“无症状性MCD（aMCD）”^[5]。

在580例iMCD患者中，7.1%的患者符合iMCD-TAFRO诊断标准，在不符合iMCD-TAFRO诊断标准的539例患者中，97例存在血小板增多、IgG水平升高、病理为浆细胞型或混合型特点，被定义为iMCD-特发性浆细胞性淋巴结病(iMCD-IPL）亚型。

而在具有一线治疗选择信息的iMCD患者中，该研究发现此病的治疗模式近年来存在较大改变：2010年之前，脉冲式强化疗（如CHOP或CHOP样方案）是我国iMCD患者的主流治疗方案；2020年之后，相对缓和的持续治疗策略（如以沙利度胺为基础的方案）已成为我国iMCD患者治疗最常用的方案。

这种治疗策略的演变，符合即将到来的IL-6靶向治疗时代的治疗理念：以司妥昔单抗治疗iMCD为例，即是采用缓和且持续的治疗策略。通过生存分析发现，CDCN定义的“重型”iMCD确实是重要的不良预后因素（HR=3.747，95% CI：2.112～6.649，P＜0.001）。

该研究是目前世界范围内最大规模、采用最新CDCN标准定义iMCD的多中心、回顾性研究，也是IL-6靶向治疗时代来临前，国内最大规模的CD现状研究。该研究不仅充分展现了这一罕见病的流行病学特征、疾病分布情况（根据CCDN标准）、治疗选择和预后特点，且首次对一些特殊且暂未被CDCN分类标准^[4]纳入的CD亚型（如UCD-MIS、iMCD-IPL、aMCD）进行了初步描述，为后续针对此类特殊亚型开展更细致的临床研究提供了方向，也为CD诊断和分类共识的更新提供了重要参考。

3 中国学者在CD领域的研究成果

近年来，中国学者在CD领域紧跟国际前沿，取得了多项引人瞩目的成果。2018年，北京大学第一医院董玉君教授团队在Ann Hematol 发表了利妥昔单抗治疗iMCD的回顾性研究成果^[7]。

2019年，北京协和医院李剑教授团队在Blood 发表了全口服TCP方案（沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松）治疗iMCD的前瞻性研究成果^[8]。

2019年，郑州大学第一附属医院张明智教授团队在Leukemia 报道了部分UCD患者存在PDGFRB基因突变^[9]。

2020年，南昌大学第二附属医院余莉教授团队在Oncologist 发表了适合iMCD危险分层的“国际预后指数”模型（iMCD-IPI）^[10]。

2023年，北京协和医院李剑教授和张伟宏教授团队在CHEST 发表了描绘iMCD-非特指型（iMCD- NOS患者肺部受累表现和演变规律^[11]。

2023年，北京协和医院李剑教授团队在Blood 发表了BCD方案（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松）治疗iMCD的前瞻性研究成果^[12]。

上述研究成果体现了中国学者在CD领域的关注和持续努力，在这一罕见病研究领域作出了重大贡献。此外，随着CCDN的建立及依托于CCDN的研究工作陆续开展，相信中国学者将在已经到来的IL-6靶向治疗时代，继续在CD领域开展更多有价值的临床科研工作。

4 小结与展望

对罕见病患者群体的关注程度，与社会的文明进步程度密切相关。国家“十四五”规划中明确指出，要把保障人民健康放在优先发展的战略位置，为人民提供全方位全生命期的健康服务。作为中国的医务工作者，应努力为包括罕见病群体在内的广大患者服务，积极开展临床科研工作，提升罕见病的诊疗水平。正如Lancet Reg Health West Pac 杂志为我国CD多中心研究刊发的专题述评中写到：“所有针对罕见病的研究和倡议都值得被鼓励”^[13]。

参考文献

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［5］中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)［J］.中华血液学杂志，2021，42:529-534.

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