首个CAR-NKT细胞疗法临床试验,显示出良好的神经母细胞瘤疗效

时间:2023-05-22 11:34:19   热度:37.1℃   作者:网络

嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)在血液系统恶性肿瘤取得了显著治疗效果,FDA自2017年以来先后批准了5款CAR-T细胞疗法上市,但实体癌患者仍然对CAR-T细胞疗法有很大的耐药性。导致这种耐药性的因素包括含有抗肿瘤潜能不同的细胞的异质输注产品、常规T细胞到肿瘤部位的运输不良、肿瘤微环境中T细胞效应功能的抑制以及肿瘤通过抗原丢失或其他机制逃逸。

与此同时,其他类型的具有先天抗肿瘤特性的免疫效应细胞,例如NK细胞、NKT细胞、γδT细胞,正在被用来开发新型细胞疗法。

神经母细胞瘤(Neuroblastoma)是儿童时期最常见、最致命的实体瘤之一。尽管已有多种治疗方法,包括强化骨髓清除化疗、骨髓干细胞移植、视黄酸治疗,以及抗GD2单抗,但只有约50%的患者能够实现长期缓解。神经母细胞瘤细胞表面特异性高表达GD2,GD2靶向的CAR-T细胞疗法在1期临床试验显示,该疗法安全性良好,但很少产生持久临床反应。

近日,贝勒医学院的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为:Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results 的研究论文【1】

这项1期临床试验评估了基因工程自然杀伤T细胞免疫疗法(CAR-NKT)治疗神经母细胞瘤的安全性、抗肿瘤活性和免疫学特性。这是CAR-NKT细胞疗法的首个人体临床试验的最新中期结果,试验结果显示,该疗法耐受性良好,还观察到了其抗肿瘤活性较强的早期证据,客观缓解率为25%(3/12),其中2人部分缓解,1人完全缓解。

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在这项研究中,NKT细胞被修饰为表达GD2特异性嵌合抗原受体以及IL-15,GD2使NKT细胞能够靶向神经母细胞瘤细胞,而IL-15能够增强NKT细胞存活。2020年10月,该团队在 Nature Medicine 发表论文【2】,报告了参加该试验的前三名神经母细胞瘤儿童患者的中期结果。

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在这篇最新论文中,研究团队描述了12名对其他治疗有耐药性的4期复发神经母细胞瘤患者的治疗结果。他们发现,在四种剂量水平下,CAR-NKT细胞疗法对所有12名患者都是安全的,没有剂量限制性毒性。3名患者对治疗有客观反应,包括1名患者完全反应和2名患者部分反应。另外还有2名患者也显示出抗肿瘤活性的证据,但未达到部分缓解标准。

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贝勒医学院儿科血液学和肿瘤学副教授、论文共同通讯作者 Andras Heczey 博士表示,对在几名神经母细胞瘤患者中观察到的抗肿瘤活性证据感到鼓舞,特别是因为这项试验仍处于剂量递增阶段。

该团队之前的研究表明,在临床前动物模型中,NKT细胞可以定位到肿瘤部位。而这项临床试验在人类身上证实了这些观察结果。此外,该还发现,CAR-NKT细胞的体内增殖与抗肿瘤活性升高之间存在相关性。

贝勒医学院儿科血液学和肿瘤学教授、论文共同通讯作者 Leonid Metelitsa 博士表示,在这项临床研究中,我们证实了在输注的NKT细胞上表达的CD62L生物标志物,可以预测更高的NKT细胞体内扩增和患者的抗肿瘤活性。

该研究还发现,在输注的CAR-NKT细胞中,BTG抗增殖因子1(BTG1)基因的上调表明细胞耗竭并限制了CAR-NKT细胞的功能活性。在小鼠模型中,降低CAR-NKT细胞中BTG1的表达,增强了它们对神经母细胞瘤的治疗活性。

这项研究为GD2 CAR-NKT细胞对神经母细胞瘤的抗肿瘤活性提供了有希望的初步证据。这也激发了人们的希望,新的免疫治疗策略有望改善患有神经母细胞瘤的儿童的预后。

基于安全性和抗肿瘤活性的有希望的证据,研究团队进一步进行了更高剂量的GD2 CAR-NKT细胞疗法的试验,在这些额外的队列完成后,研究团队将进行2期临床试验,以评估这种新型免疫疗法的抗肿瘤活性。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02363-y

https://www.nature.com/articles/d41586-023-01473-4

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