2023年10月5日，FDA召开的肿瘤药物咨询会议上，专家组以2票赞成，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点PFS的结果不可靠。且该研究的次要研究终点OS未能显著获益，使FDA的专家组们对Sotorasib组的实际临床获益表示担忧，此前人们吹捧的KRAS靶向药Sotorasib这回凉凉了？

CodeBreak的前世今生

 

KRAS突变在NSCLC中的频率不算低（约占15%），但不像EGFR、ALK等，KRAS曾一直被认为是不可成药的靶点，直到Sotorasib的出现。

CodeBreak 100是首次取得突破的单臂2期临床研究，Sotorasib二线治疗的ORR: 37.1%，PFS: 6.8个月，OS: 12.5个月。FDA基于这项结果加速批准了Sotorasib的适应症：用于既往至少接受过一次全身系统治疗的KRAS G12C突变的局晚或转移性NSCLC。

但是，上市后补充的III期研究CodeBreak 200结果却让人大跌眼镜。CodeBreak 200研究设计是Sotorasib二线头对头比较多西他赛化疗（如图），主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS，ORR，DoR等^[1]。结果显示，mPFS为5.6个月vs 4.5个月（HR: 0.66），mOS为10.6个月vs 11.3个月(HR: 1.01，95%CI 0.77-1.33，P=0.53）。HR值超过1，OS未能显著获益。值得注意的是该研究也允许对照组患者在进展后交叉接受试验药Sotorasib治疗。试验设计与国产PD-1抑制剂一线治疗NSCLC III期研究十分相似，值得引发思考。

 

从近期审评趋势看， FDA越来越重视评价抗肿瘤药物金标准OS获益的重要性，并深入探讨偏倚可能给结果造成的影响。诚然任何研究都客观存在偏倚，但若是获益非常有限，就很难克服偏倚的影响，头对头的优效性就难以确定。CodeBreaK 200研究的PFS获益和无差异的OS结果可能难以克服研究潜在的整体偏倚，进而难以可靠的确定Sotorasib相比多西他赛的有效性。对于这次CodeBreaK 200投票的结果，FDA官员表示“不会立即撤销适应症，而是基于整体结果和目前的治疗现状再做出决定”。但参考前不久被FDA“审判”的莫博赛替尼，也是靠着II期研究结果加速获批，但III期确证性研究失败（OS无显著获益），最终适应症被撤回。

 

这一系列的动向，让我们重新审视抗肿瘤药物OS获益的重要性。众多国产PD-1/PD-L1与CodeBreak 200一样也是依靠主要研究终点PFS结果获批了适应症，但遗憾的是，不是所有的PD-1/PD-L1都能显著延长OS。OS作为次要研究终点没那么重要吗？获批后是否还需要公布长期生存结果？从FDA的态度看，即使是次要终点，OS也是很重要的。未能取得OS显著获益让人们对疗效价值产生担忧。

 

唯一PFS和OS均显著获益的国产PD-1-卡瑞利珠单抗

 

CameL和CameL-sq研究分别是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究。2023年1月，CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗组中位总生存期（mOS）达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组中位无进展总生存期（mPFS）达11.0个月，与对照组(6.5个月)相比，延长了近1倍^[1]。

更为重要的，卡瑞利珠单抗联合化疗组4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗的给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现^[1]。在这样的数据下，有理由相信更多患者的生存期将突破5年，达到临床治愈。卡瑞利珠单抗也成为目前唯一公布NSCLC患者4年长生存数据的国产免疫检查点抑制剂。

 

2022ELCC大会上，公布了CameL-sq研究3年随访数据。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月对15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR=0.57, 0.44-0.74, P＜0.0001）。同时，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞癌患者获得长生存^[2]。

 

 

替雷利珠单抗PFS显著获益，但OS获益有限

 

RATIONALE-304和RATIONALE-307研究分别是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究。首次公布的PFS结果均显著获益，并在2022年ESMO IO大会上公布了OS更新结果。

 

RATIONALE-304更新结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌mOS 为21.6个月（对照组20.1个月），相较对照组仅延长1.5个月，HR 0.85（CI: 0.63, 1.14），OS置信区间上线已超过1^[3]。

 

RATIONALE-307更新结果显示，替雷利珠单抗联合白紫/卡铂组的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月），HR 0.84（CI: 0.61, 1.14），OS置信区间上线已超过1^[4]。替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂组mOS为26.1个月（对照组为19.4个月），HR 0.69（CI: 0.50-0.95）^[4]。

 

 

信迪利单抗非鳞癌OS显著获益，鳞癌OS尚未公布

 

ORIENT-11是信迪利单抗联合化疗针对非鳞癌的研究，结果显示，信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期（mPFS）达8.9个月（vs 化疗组5.0个月），HR=0.482（0.362-0.643），取得显著差异。中位总生存期（mOS）达24.2个月（vs 化疗组16.8个月），HR=0.65（0.50-0.85），取得了显著获益^[6]。

针对鳞癌的ORIENT-12研究结果显示，信迪利单抗联合化疗组的mPFS为5.5个月（vs 化疗4.9个月），HR=0.53（0.353-0.909）。目前ORIENT-12仅公布了PFS结果，OS的结果尚未公布，期待进一步长生存获益数据的公布。

 

特瑞普利单抗非鳞癌OS显著获益，鳞癌未能获益

 

CHOICE-01研究是一项评估特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线驱动基因阴性鳞状及非鳞状NSCLC疗效和安全性的多中心Ⅲ期临床研究。非鳞癌亚组的结果显示，mPFS为9.7个月（vs 化疗组5.5个月），HR=0.48，mOS 27.8个月（vs化疗组15.9个月），HR=0.49，取得显著性差异^[7]。

 

鳞癌亚组的结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组的mOS为19.6个月（vs化疗组18.1个月），HR=1.09，P=0.6501，OS未获益。因此NMPA仅批准了特瑞普利单抗联合化疗用于非鳞NSCLC的一线治疗，而没有获批鳞癌适应症。

总结

 

OS是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准。CodeBreak 200未能取得OS显著获益，让人惋惜。FDA审评的动向，也提醒我们要关注长期生存的获益程度。纵观国内免疫药物，卡瑞利珠单抗是唯一PFS和OS均显著获益的国产PD-1，也是唯一公布4年长生存数据的国产PD-1，mOS均超过27个月，能够让更多肺癌患者获得长期生存获益。

 

参考文献

[1] 2022ESMO.LBA10

[2]Zhou C et al. J Thorac Oncol 2023 May;18(5)

[3] Zhou C, et al. 2021ELCC. Abstract 96O

[4] Shun Lu, et al. 2022 ESMO IO. 138P

[5] Wang J, et al. JAMA Oncol 2021 May 01;7(5)

[6] 2022ELCC.4MO

[7] 2023ASCO.9003