GNE肌病，亦称远端肌病伴边缘空泡（distal myopathy with rimmed vacuoles，DMRV）、遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy，hIBM）或Nonaka病，是一种遗传性肌源性疾病，由于肌肉本身缺陷导致肌肉无力。尽管大多数肌源性疾病累及躯干（胸部和臀部周围）、上臂和下肢近端肌肉，但远端肌病的特征是从腿部远端开始，肌肉逐渐出现进行性无力，尤其是胫骨前肌等肌肉，但股四头肌不受影响。

GNE肌病也被称为“超孤儿”病，据估计，日本患者数量仅为150-400人，全球为40000人。大多数GNE肌病患者发病在15-35岁之间。

GNE肌病的发病机制尚不清楚。2001年，Eisenberg等人在GNE肌病患者中发现了GNE基因的错义突变。GNE基因编码产物是唾液酸生物合成途径中的限速酶，唾液酸的生物合成缺陷，使得患者体内肌肉功能所需的唾液酸供应不足，而唾液酸的替代治疗是改善GNE肌病病理的潜在治疗方法。

日本国家神经病学和精神病学中心（National Center of Neurology and Psychiatry，NCNP）在建立的GNE肌病小鼠模型中评估了替代疗法的疗效。与正常小鼠相比，在疾病发病前持续给药的小鼠模型中，随着治疗时间的推移，其运动能力、骨骼肌收缩强度、生化参数和肌肉病理特征相当。这项非临床研究表明，口服补充唾液酸有望改善GNE肌病患者的病理状况并减缓疾病进展。

为了评估口服唾液酸在人体中的安全性和药代动力学，日本学者在GNE肌病患者中进行了I期研究，使用缓释制剂的唾液酸（SA-ER），观察到血清游离唾液酸水平升高，且无安全性问题。

在日本进行的II/III期研究中，主要研究终点是上肢综合评分（upper extremity composite，UEC）的变化（平均±标准差[SD]），SA-ER组的变化为-0.1±3.7 kg，而安慰剂组为-5.1±3.4 kg。两组之间的差异具有统计学意义或接近统计学意义。没有引起安全问题的不良事件。美国一项国际双盲III期研究在来自7个国家的GNE肌病患者中进行，评估SA-ER 48周的疗效和安全性，研究未能证明SA-ER组与安慰剂组在主要终点UEC评分方面存在显著差异。

日本团队进行了一项III期随机、安慰剂对照、双盲、平行组、多中心研究，参与者被分配接受SA-ER或安慰剂治疗。

48周内肌肉力量和功能的变化在治疗组之间进行比较，以上肢复合（UEC）评分从基线到第48周的变化作为主要终点，研究者评估的有效率作为关键的次要终点。为了安全起见，对不良事件、生命体征、体重、肌电图和临床实验室结果进行了监测。

研究共纳入14例患者口服SA-ER片（n=10）或安慰剂片（n=4），与安慰剂（- 2.625 kg）相比，SA-ER在第48周UEC评分的最小二乘均值（LSM）变化的减少（- 0.115 kg）在数值上更小，LSM差异（95%置信区间）为2.510（-1.720至6.740）kg。此外，与安慰剂相比，SA-ER的疗效更高。没有观察到临床显著的不良事件或其他安全问题。

日本研究可重复地显示口服SA-ER有减缓肌肉力量和功能丧失的趋势，表明补充唾液酸可能是GNE肌病的一种有希望的替代疗法。

 

参考文献：

Mori-Yoshimura Madoka,Suzuki Naoki,Katsuno Masahisa et al. Efficacy confirmation study of aceneuramic acid administration for GNE myopathy in Japan.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 241.