mRNA疫苗已成为预防和治疗疾病的高效策略，这在很大程度上要归功于近年来它们在对抗全球瘟疫COVID-19方面的非凡表现。mRNA疫苗在有效性、安全性和大规模生产方面的巨大优势鼓励制药行业和生物技术公司将其应用扩展到各种疾病，尽管在设计、制造和给药方式方面存在不可忽视的问题。

9月20日，浙江大学梁廷波、黄星共同通讯在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表综述“mRNA vaccines in disease prevention and treatment”，深入探讨了mRNA疫苗的技术基础，包括mRNA设计、合成、递送和佐剂技术。此外，本综述以合乎逻辑和组织良好的方式进行了系统的回顾性分析，阐明了用于各种疾病的代表性mRNA疫苗。范围涵盖传染病、癌症、免疫疾病、组织损伤和罕见疾病，展示了 mRNA 疫苗在不同治疗领域的多功能性和潜力。此外，本综述还就mRNA疫苗的推进和利用的当前挑战和潜在方向进行了前瞻性讨论。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00591-7

mRNA疫苗

使用信使RNA（mRNA）的疫苗，这是一种作为蛋白质翻译模板的单核苷酸序列，与传统疫苗相比具有多种有益特征。事实上，mRNA疫苗使用体细胞作为自然诱导先天免疫和适应性免疫的核心设施（图1），实现蛋白质产物的翻译后修饰和全部功能，允许在宿主细胞中正确翻译折叠和组装生物反应器中无法产生的多聚体和多功能蛋白质，并允许将产生的细胞内和跨膜蛋白质转移到其合适的细胞位置。mRNA疫苗可以设计为根据疾病的独特属性编码任何抗原。此外，与DNA疫苗相比，mRNA疫苗避免了宿主基因组中插入诱变的潜在风险，并导致所选抗原的可调节表达。

mRNA疫苗对免疫激活的双重影响。mRNA疫苗可诱导先天免疫和适应性免疫。抗原呈递细胞对外源性mRNA的内吞作用被内体中的TLR3和TLR7/8以及细胞质中的RIG-1、NOD2、LGP2和MDA-5感知，诱导强烈的IFN-I反应，然后触发促炎细胞因子的产生，从而激活先天免疫（左）。mRNA编码的蛋白质从细胞中释放出来以激活B细胞，而mRNA编码或再内吞的蛋白质被降解为蛋白酶体中的肽，以呈现在MHC-I或MHC-II分子上以激活CD4和CD8 T细胞，共同促进适应性免疫激活（右）。

mRNA 疫苗的开发

mRNA疫苗的开发是数十年广泛研究的高潮。mRNA的发现可以追溯到1961年，其体外蛋白表达的分离是在1969年首次实现的。1990年，体外转录的mRNA作为小鼠骨骼肌细胞体内合成蛋白质的模板被验证成功，标志着体内mRNA表达的突破，为mRNA疫苗的开发奠定了基础。1992年，将加压素mRNA注射到下丘脑中，成功表达并产生生理反应。随后，在1993年和1995年，发现mRNA可引起先天性和适应性免疫。尽管有这些有希望的发现，但mRNA疫苗的开发最初面临有限的投资，主要是由于担心其不稳定性，体内运输效率低下以及可能的先天免疫原性。然而，由于其安全性、简单的设计和简单的制造，对mRNA的研究一直在坚持。最终，这种坚持得到了回报，针对COVID-19的高效mRNA疫苗的开发证明了这一点，这些疫苗在正在进行的控制大流行的努力中发挥了关键作用。迄今为止，已经为开发mRNA疫苗建立了一个全面的框架，包括设计、合成和递送技术（图2）。

mRNA疫苗的应用

1、mRNA疫苗在传染病中的应用

mRNA疫苗通过编码疾病特异性抗原作为传染病的预防。迄今为止，许多使用mRNA疫苗诱导抗病毒免疫的临床前和临床试验已在多种传染病中进行，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2，寨卡病毒，人类免疫缺陷病毒，流感病毒，巨细胞病毒，呼吸道合胞病毒，水痘-带状疱疹病毒和狂犬病病毒。

2、癌症中的mRNA疫苗

癌症中的mRNA疫苗通常在治疗环境中应用，而不是在传染病中采用预防性方法。事实上，它通常被设计为编码肿瘤相关抗原（TAA）或新抗原以激活抗肿瘤免疫反应。迄今为止，许多研究mRNA疫苗对各种癌症影响的临床试验已在美国国家医学图书馆（ClinicalTrials.gov）注册，包括黑色素瘤，脑癌，非小细胞肺癌（NSCLC），卵巢癌，前列腺癌，血液系统癌，消化系统癌症和乳腺癌。

3、结论和展望

mRNA疫苗已成为疾病预防和治疗的热点，在临床前和临床试验中占据主导地位，特别是在传染病和癌症中。然而，除了抗COVID-19 mRNA疫苗外，迄今为止很少有人被批准用于疾病治疗。一些挑战尚未完全解决，可能会限制mRNA疫苗的应用。在实现最佳抗原产生和确保足够的佐剂效果之间取得平衡是一项重大挑战。总之，mRNA疫苗的制备和应用技术并不完善，仍有待进一步改进。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01579-1