当前针对HER2突变的实体肿瘤，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），还没有有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。BI 1810631是一种新型高度选择性的HER2-TKI，只与HER2突变型（包括exon 20插入）和野生型受体结合，而不作用于EGFR。正在进行的Beamion Lung 1（NCT04886804）是一项Ⅰa/Ⅰb期研究，旨在评估BI 1810631在HER2突变实体肿瘤患者中的安全性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效。在本次会议上，研究者将报告Ⅰa阶段的最新结果。

该研究Ⅰa期的纳入对象为HER2变异（过表达、基因扩增/重排、体细胞突变）的晚期/不可切除/转移性实体肿瘤患者以及难治性/不适合标准治疗的患者。这些患者接受递增剂量的BI 1810631每日两次（BID）或每日一次（QD），起始剂量分别为15mg和60mg。此外， Ib期的纳入对象为未经治疗的晚期HER2酪氨酸激酶结构域突变阳性的非小细胞肺癌患者，也可能包括其他组别的患者。该研究的主要研究终点是评估MTD，即Ⅰa期中发生剂量限制性毒性（DLT）的患者数量，以及Ⅰb期中的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括整个治疗期间发生DLT的患者数量和药代动力学参数（PK）（Ⅰa/Ⅰb期），以及Ⅰb期中的缓解持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），疾病控制时间（DDC）和无进展生存期（PFS）。

截至2023年3月9日，共有来自美国、荷兰、日本和中国的43例患者接受了BI 1810631治疗，其中包括27例非小细胞肺癌患者，5例肺癌（类型未明确），3例结直肠癌患者以及8例其他肿瘤患者。大部分患者患有病理性HER2突变。患者接受了不同剂量的治疗，包括15、30、60、100、150mg两次每日给药（BID）以及60、120、180、240、300mg每日一次给药（QD）。其中，有3例患者接受了15mg剂量，3例接受了30mg剂量，4例接受了60mg剂量，4例接受了100mg剂量，3例接受了150mg剂量（BID），而有5例患者接受了60mg剂量，4例接受了120mg剂量，6例接受了180mg剂量，6例接受了240mg剂量，5例接受了300mg剂量（QD）。患者的中位治疗周期数为4，范围从1到15。目前，还有26例患者仍在接受治疗。到目前为止，已观察到4例剂量限制性毒性（DLT），其中2例发生了2级水肿（60mg BID），1例发生了2级腹泻（150mg BID），1例发生了3级贫血（60mg QD），1例发生了3级ALT升高（180mg QD）。然而，两种给药方式均未达到最大耐受剂量（MTD）。共有28例患者出现了与治疗相关的不良事件（TRAE），占总体的65%，其中BID和QD组的TRAE分别为76%和58%。最常见的TRAE包括腹泻（33%，BID/QD：47%/23%）、ALT升高（9%，BID/QD：6%/12%）和AST升高（9%，BID/QD：6%/12%）。有4例患者（BID/QD：1/3）出现了3级的TRAE，其中3例为ALT升高，1例为AST升高。在可评估的24例肺癌患者中（其中17例仍在接受治疗），有11例（46%）达到了部分缓解（PR），12例（50%）为疾病稳定（SD）。此外，2例患者患有食管癌和胆管癌，也达到了部分缓解。

根据初步数据，BI 1810631在所有剂量水平下对未经治疗的HER2变异实体瘤患者显示出了很强的抗肿瘤活性，并表现出良好的耐受性。目前，QD方案的Ⅰb期研究正在进行招募，并计划随后公布最新的Ⅰ期数据和新的Ⅰb期数据。

随着德曲妥珠单抗（T-DXd）在NSCLC患者中作为二线靶向治疗获得批准，HER2突变成为了新的治疗靶点。然而，对于经历了含铂化疗和T-DXd治疗后仍然出现进展的患者，治疗需求尚未得到满足。目前，在HER2 exon20突变的NSCLC患者中，一种有效且不可逆的TKI药物叫做Poziotinib正处于多队列、多中心的Ⅱ期ZENITH20研究中。该研究的目标是评估Poziotinib在经历至少两线全身治疗（包括含铂化疗）的HER2 exon20突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。

根据治疗计划，患者将接受每日16mg的Poziotinib治疗，并允许因毒性而导致的剂量中断或减少。研究终点将由中央独立影像审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1标准评估患者的总体缓解率（ORR）、无进展生存时间（PFS）和持续缓解时间（DOR）。

这项研究包括了69例经历了三线及以上全身治疗的患者接受了Poziotinib治疗。这些患者的中位年龄为61岁，其中65%为女性，62%为非吸烟者，14%在研究开始时存在稳定的脑转移病灶。所有患者在此之前都至少接受了两线治疗（范围为2-9次），其中49%接受了二线治疗，51%接受了三线及以上治疗。所有患者都曾接受过含铂治疗。此外，78%的患者接受了免疫治疗，36%接受了抗HER2或抗体偶联物治疗，17%接受了TKIs治疗，16%接受了包括VEGF抑制剂在内的其他全身治疗。最常见的≥3级不良事件包括皮疹（46%）、腹泻（28%）和粘膜炎（23%）。患者的中位相对剂量强度为74%（范围为21-100%），83%的患者出现了药物中断，72%的患者减少了药物给药，13%的患者因相关不良事件停止了药物治疗。根据中央独立影像审查委员会（IRC）评估，患者的总体缓解率（ORR）为30%（21/69，95%CI：19.9,42.7），超过了此研究中定义的17%临床有意义的阈值。中位持续缓解时间（DOR）为5.5个月，中位无进展生存时间（PFS）为5.6个月。治疗效果与既往治疗的类型和顺序无关。铂类化疗联合任何系统治疗的ORR为31.3%；铂类化疗联合多西紫杉醇的ORR为30.8%；铂类化疗联合抗HER2治疗的ORR为24.0%；铂类化疗联合TKI治疗的ORR为54.5%。在ZENITH20研究的两个独立队列中，治疗效果的结果相似。

不论患者之前的治疗类型和顺序如何，Poziotinib在之前接受过二线及以上治疗并且出现进展的患者中展现出良好的疗效。ZENITH20研究为HER2 exon20突变NSCLC患者的三线及后线治疗提供了大规模的数据集，没有发现新的安全性问题。这为治疗选择有限的这类患者提供了重要的临床数据。