专家论坛｜徐小元/徐京杭：代谢相关脂肪性肝病生活方式干预治疗进展
时间：2023-08-31 20:56:46 热度：37.1℃ 作者：网络
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）指的是脂肪肝基础上合并代谢异常，自2020年国际专家组提出其诊断标准[1]以来被广泛认可，其肯定性诊断标准便于在临床实践中实施，已逐渐替代需排除其他伤肝因素才可诊断的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[2]。由于大部分NAFLD/MAFLD研究发生在国际专家共识[1]公布之前，因此本文中不可避免纳入多数NAFLD相关研究，但是NAFLD与MAFLD之间存在明显重叠[1]，总体一致性很高(一致性检验Cohen’s kappa值=0.92)[3]，有关NAFLD的数据可基本等同于MAFLD的数据。
全球MAFLD患病率高达25%~30%[4-5]，且随着2型糖尿病(T2DM)和肥胖发病率的上升而不断增加。久坐少动、膳食热量过高、膳食结构不合理等不健康生活方式与MAFLD发病率不断增高密切相关[1]。MAFLD不仅增加了终末期肝病、肝细胞癌等肝脏不良结局的风险，也增加了肝外肿瘤、心血管疾病等肝外不良结局的风险[6]。然而，目前尚无治疗MAFLD的药物，生活方式干预仍是治疗MAFLD的一线措施[7-8]，本文将综述生活方式干预治疗MAFLD进展。
1、MAFLD的定义及疾病负担
NAFLD定义为无过量饮酒和其他已知肝损伤因素存在的情况下，超过5%的肝细胞发生脂肪变性，这意味着需排除其他伤肝因素才可诊断NAFLD。而临床实践中，NAFLD可与其他肝损伤并存，这对NAFLD的诊断造成困扰。基于此，2020年国际专家组提出了一套新的更为积极的MAFLD肯定性诊断标准，不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病。其诊断标准是在肝脂肪变性(通过组织学、影像学或血液生物标志物/积分诊断)的基础上，合并以下3者之一：超重/肥胖、T2DM、至少2项代谢异常风险因素[1, 9]。这提示MAFLD并不局限于肥胖者，代谢异常的非肥胖/瘦人也有患MAFLD的风险。一项大型荟萃分析[10]结果显示：NAFLD患者中分别有40.8%(欧洲最高约50%，东亚最低38%)和19.2%的非肥胖NAFLD与瘦人NAFLD，一般人群中分别有12.1%和5.1%的非肥胖NAFLD与瘦人NAFLD。
MAFLD不仅会增加肝硬化、肝细胞癌等肝脏不良结局的可能，使肝移植风险增加，也增加了肝外肿瘤(结肠癌、乳腺癌等)、心血管疾病、糖尿病、高脂血症、高血压和代谢综合征等的发生率，显著增加患者病死率[6]，危害人类健康。2022年，美国心脏协会发布NAFLD与心血管风险的科学声明，提出非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险增加的始动因素和标志，而NAFLD与ASCVD的发生、发展和死亡率密切相关[11]。此外，MAFLD的进展与大量医疗保健费用、社会经济损失和生活质量下降密切有关，尤其是在进展期纤维化和肝硬化患者中[12]。因此，对MAFLD的早期干预将有助于降低多种不良结局的风险、减轻疾病负担、降低医疗保健费用和社会经济损失。
2、MAFLD的生活方式干预治疗
MAFLD的治疗主要包括改变生活方式、减重手术治疗、针对代谢综合征的药物治疗等[5, 13]。由于MAFLD的机制复杂，目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗MAFLD的药物，生活方式干预(包括通过饮食和运动来减轻体重)是MAFLD的一线治疗措施[7-8]。我国一项前瞻性队列研究[14]发现，MAFLD患者健康的生活方式与全因死亡率有保护性关联，及时改变生活方式对MAFLD患者十分重要。下文对MAFLD的生活方式干预治疗进展进行详细论述。
2.1 减轻体质量
自从10余年前随机对照临床研究证实生活方式干预可使超重或肥胖NASH患者获益[表现为减少体质量、腰围、转氨酶水平，减少肝组织脂肪，改善肝组织学活动度评分(NAS)；减重越多者，NAS改善越明显][15]以来，类似证据不断增多[16]，因此多个国家和地区的指南/共识均已经明确推荐通过饮食和运动来减轻体质量使超重或肥胖NAFLD/MAFLD患者获益[13, 17]。体质量减轻可减少肝脂肪并改善胰岛素抵抗，降低肝病进展以及发生糖尿病、心血管疾病等的风险[5]。减轻≥5%总体质量可减轻NASH患者的肝脂肪变性，减轻≥7%总体质量可使NASH消退，减轻≥10%总体质量可使肝脏纤维化消退或稳定[17]。然而很少有(≤10%)患者在1年内能实现减重达标(即体质量减轻≥ 5%总体质量)，并且达标者中体质量反弹十分常见[18]。以上研究结果说明减重治疗MAFLD非常有效，但是难以达成和维持，因此在患者管理中需做充分的宣教。当体质量减轻不到5%时能否获益，近期来自亚洲的研究给出了肯定的结果：即使体质量只减轻3%~5%也有40%的MAFLD患者有不同程度的肝组织学改善[19]。这对于临床实践同样具有重要指导价值：即便患者不能将体质量减轻7%~10%，也仍要鼓励其减重。
对于临床并不少见的瘦型NAFLD[BMI < 25 kg/m2 (非亚洲人种)或 < 23 kg/m2(亚洲人种)的NAFLD][20]患者而言，是否需要减重是临床关切问题。瘦型NAFLD的病情进展风险并不低于超重/肥胖NAFLD：一项纳入109 151例NAFLD的荟萃分析[21]结果显示, 瘦型NAFLD患者的全因病死率、心血管疾病病死率、失代偿肝硬化和肝癌发生率并不低于超重/肥胖NAFLD，肝脏相关病死率甚至更高(RR=1.88，95%CI: 1.02~3.45)。因此瘦型NAFLD患者同样亟需治疗。指南建议对瘦型NAFLD患者进行生活方式干预，包括运动、饮食调整以及避免果糖和含糖饮料的摄入，以达到3%~5%的适度体质量减轻[17, 20, 22]。有关瘦型NAFLD患者，目前指南以体质量减轻作为疗效指标，未来可能更需要关注其腰围、肝组织病理(脂肪变、炎症和纤维化程度)、代谢异常危险因素等体质量以外的指标。
2.2 饮食建议
MAFLD饮食建议主要集中在减少饱和脂肪、含糖饮料、精制碳水化合物、红肉和加工肉类，并增加蔬菜、瘦肉蛋白和鱼类的摄入[23]。建议采用地中海饮食模式(其特点为每天食用新鲜蔬菜、水果、豆类、最低限度加工的全谷物和鱼类，以及橄榄油、坚果，很少食用奶制品、红肉和加工肉类)，其可以通过摄入膳食纤维、单不饱和脂肪酸和ω-3脂肪酸以及植物甾醇降低NAFLD的风险，有利于防治多种代谢疾病(包括心血管疾病和糖尿病)，并与总体死亡率降低有关[17]。另外，建议减少果糖的摄入(也是地中海饮食原则之一)，因为其摄入与高甘油三酯血症和肝脏纤维化相关[24]。喝咖啡对MAFLD患者可能有益：一项系统综述[25]显示经常喝咖啡可以显著降低MAFLD及其相关肝纤维化的发病风险。因此，没有禁忌时MAFLD患者可每天饮用咖啡[26]。近年来，对于NAFLD/MAFLD的饮食建议相关研究进一步涌现。
一项随机对照研究[27]纳入了294例接受体育锻炼的NAFLD患者，将其随机分为健康饮食方案、传统地中海饮食和绿色地中海饮食(在传统地中海饮食基础上限制了红肉和加工肉摄入，增加了富含多酚食物的摄入，如核桃、绿茶等)组，干预18个月后结果显示：NAFLD患病率分别降低至54.8%、47.9%和31.5%(组间P=0.012)；与基线相比各组肝内脂肪均降低；与地中海组(19.6%，组间P=0.023)和健康饮食组(12.2%，组间P < 0.001)相比，绿色地中海组肝内脂肪含量降低最为显著(38.9%)，提示绿色地中海饮食组疗效最好。这为地中海饮食的进一步优化提供了证据。
我国一项为期84天的随机对照试验[28]中，34例肝脂肪变性≥10%的NAFLD患者随机分配到以淡水鱼为基础的饮食(F组)或以淡水鱼和红肉为基础的交替饮食(F/M组)，干预结束时，F组肝脂肪变性的绝对减少量明显大于F/M组，ALT和GGT的改善优于F/M组。考虑到淡水鱼作为动物蛋白和脂肪来源在我国的可及性，这项研究为我国NAFLD患者的饮食优化建议提供了极有价值的参考。
一项随机对照研究[29]纳入了165例T2DM患者(其中141例患有NAFLD)，将其分为低碳水化合物、高脂肪饮食(LCHF)与高碳水化合物、低脂肪饮食(HCLF)两组，两种饮食均无热量限制，进行6个月饮食干预。与HCLF组比，LCHF组在降低糖化血红蛋白(降低0.88% vs 0.29%, P＜0.001)和体质量(降低5.5 kg vs 1.7 kg，P=0.003)方面均更显著，但这些变化在干预结束后3个月未能持续。NAS评分改善≥2分的比例仅有17%(LCHF组)和13%(HCLF组)，远低于限制热量生活方式干预的肝脏获益[15]。这项研究可能提示虽然LCHF饮食可以改善T2DM患者的糖化血红蛋白和体质量，但如果热量不限制，无法显著改善肝脂肪变和纤维化，并且血糖和体质量的改变也难以长期维持。
在一些特殊的MAFLD患者(如合并肌少症者)中饮食建议可能会具有其特殊性。由于多数MAFLD患者体质量超重或肥胖，导致其合并的肌少症容易被忽视，但是两者具有一些相似的致病因素(如慢性炎症、胰岛素抵抗和缺乏体力活动)使其并存。随着MAFLD疾病严重程度增加，肌少症的患病率逐步上升，单纯性脂肪肝和NASH中分别为17.9%和35%[30]，F≤2者和F3~F4者中分别为20.4%和48.3%[31]。因此，MAFLD患者应进行肌少症的评估，以便针对性地进行早期干预[32]。对于已经发生肝硬化的MAFLD患者，可以参考2021年美国肝病学会针对肝硬化肌少症患者的推荐：蛋白质摄入量为每日1.2~1.5 g/kg，尽量减少禁食时间，清醒时摄入食物的最大间隔为3~4 h，建议夜间加餐以减少夜间禁食时间[33]。但是，无肝硬化的MAFLD肌少症患者是否需要额外增加蛋白质摄入，如何进行具体的热量和营养素的调整，还需更多研究。
2.3 体育锻炼
久坐和低体力活动会导致脂肪堆积(尤其是在肝脏中)，与增加MAFLD患病相关。我国一项纳入161 147例观察者的人群横断面研究[34]发现, 每天用其他非坐姿行为(睡眠、步行、中等至剧烈体育活动)替代60 min久坐时间可以降低2%~8%的MAFLD患病率。这意味着体育锻炼可能有助于减少MAFLD。更重要的是，对于MAFLD患者而言，多项研究证实体育锻炼可使其获益，因此多个指南/共识均推荐MAFLD患者应定期体育锻炼[17, 23, 35]。2019年美国胃肠病学会建议NAFLD患者每周150~300 min的中等强度有氧运动或75~150 min的高强度有氧运动。阻力训练可以作为有氧运动的补充，但不能替代[17]。2022年英国肝病学会联合英国胃肠病学会对NAFLD的运动建议[35]包括每周150~300 min的中等强度有氧运动，至少每周3天，每天2次的阻力运动。亚太肝病学会临床实践指南[7]推荐成人每天30 min中等强度有氧运动、每周5天以上，或者每周运动总时间150 min以上，或者每天20 min以上高强度运动、每周3天以上，或者每周2~3次阻抗训练和2次以上柔韧性训练。
体育锻炼给MAFLD患者带来的获益体现在多个方面：减少肝脂肪含量、降低肝硬度、减少肝纤维化、减少肝硬化、降低门静脉压力、减少肝外疾病的风险(如降低血栓风险)等。一项纳入了14项RCT研究551例NAFLD的系统评价和荟萃分析[36]显示：与标准治疗相比，运动可以显著降低肝脂肪含量[比值比(OR)=3.51]。在不同运动模式间比较时，发现阻力训练、中等强度连续有氧训练和高强度间歇有氧训练均可减少肝脂肪含量，但只有高强度间歇有氧训练可改善NAFLD患者的肝硬度[37]。这提示不同体育锻炼方式存在疗效区别，临床管理中需要关注更多细节。一项横断面研究[38]发现每周≥150 min体育活动与更低的NAFLD患病率相关，每周≥300 min体育活动与更低的肝纤维化或肝硬化患病率相关。一项前瞻性研究[39]发现为期16周的强化干预(个性化的低热量正常蛋白饮食和每周60 min的监督体育活动)能降低肥胖肝硬化患者(其中NAFLD占24%)的门静脉压力[干预前后HVPG分别为(13.9±5.6) mmHg和(12.3±5.2) mmHg；P < 0.001]。一项纳入28例活检证实的NASH患者的随机对照临床试验表明：与标准临床护理相比，为期20周的运动训练(每周完成5次中等强度有氧运动，每次持续30 min)显著降低了纤溶酶原激活物抑制剂1水平[(-40±100) ng/mL vs (70±63) ng/mL；P=0.02][40]。这意味着体育锻炼可能有助于降低凝血系统异常，降低血栓栓塞风险。
在临床获益的硬终点(病死率、肝移植率等)方面，尽管尚无大样本长期性干预性研究证实体育锻炼的获益，但是已有研究证实体力活动与低死亡率相关。2021年一项研究[41]对2003—2006年美国成人健康和营养检查调查数据[41]进行纵向分析，共纳入2 793例NAFLD患者，平均随访10.6年；分析发现，较长时间的总体力运动与较低的全因死亡率相关，较长的中等至剧烈运动与NAFLD较低的心血管死亡率相关(但不包括癌症相关死亡率)。此外，美国一项针对125 264例参与者(其中52.82% BMI>25 kg/m2)的前瞻性队列研究[42]发现，每周步行超过3 h可以预防25%的肝脏相关死亡(95%CI : 0.12~0.38)，提示长期体育锻炼有助于改善临床结局。
具体的体育锻炼形式包括有氧运动(如步行或骑自行车)和阻抗运动(如使用举重器械进行举重训练)[17]；后者的心肺需求较低，因此可能更适合体能较差者或患有合并症不能耐受有氧运动者[43]。在不减轻体质量的情况下，不同的运动方式、运动强度和运动量对MAFLD患者肝脏获益的大小仍存争议[7]。最重要的是，运动类型和运动时间的选择必须基于患者的爱好以确保能够长期坚持[35]。
对于特殊MAFLD患者(如合并肌少症)的体育锻炼建议，尚缺乏高等级临床证据的支持，需进一步研究。对于已经发生肝硬化的MAFLD患者，也许可以参考2021年美国肝病学会针对肝硬化肌少症患者的推荐：有氧运动和阻力运动结合，根据评估量身定制建议[33]。
2.4 饮食联合体育锻炼
理论上，饮食联合体育锻炼治疗MAFLD的效果强于单项干预，适度的体育锻炼与饮食调整相结合可能会最大程度地减轻体质量。一项系统综述[44]显示，在减少肝脏脂肪方面，将饮食和体育锻炼相结合(下降49.8%)比单独体育锻炼(下降30.2%)更有效。另有一项针对超重/肥胖NAFLD患者(平均年龄50岁，基线BMI 31 kg/m2，男性68%)的随机对照研究[45]显示，与对照组相比，地中海饮食不能降低ALT水平，但地中海生活方式(地中海饮食联合体育锻炼)能降低ALT水平，提示后者可让患者更好获益。但是，也有研究认为联合体育锻炼并不能进一步提高饮食治疗的效果。美国一项针对肥胖NAFLD成年患者(n=80)的随机对照试验[46]比较了隔日禁食结合体育与单独隔日禁食或单独运动对肝内甘油三酯含量的影响，为期3个月的非药物干预研究结果显示，隔日禁食+有氧运动能够有效降低肥胖和NAFLD患者的肝脂肪变性，但与单独隔日禁食相比可能没有额外益处。2017年发表的一项前瞻性随机对照临床研究[47]同样发现，饮食调整基础上联合运动疗法未能进一步获益。不同研究得出不同结论的可能原因包括：研究人群代表性不同、干预措施的不同、终点指标的不同等。
2.5 戒烟、限制饮酒或戒酒
目前没有足够的证据证明吸烟与MAFLD之间的因果关系[48]，但吸烟显著增加心血管、肿瘤和呼吸系统疾病的风险，导致全因死亡率增加，而心血管疾病是MAFLD患者最常见的死亡原因，因此建议MAFLD患者戒烟[35]。过量饮酒是肝脂肪变性的独立危险因素，在脂肪肝疾病的进展中，酒精和心脏代谢危险因素之间存在协同作用[35]。间歇性酗酒已被证明会促进肥胖相关脂肪变性引起的脂肪性肝炎，酗酒也与肝硬化的进展密切相关[49]。最近一项关于酒精和NAFLD的大型前瞻性研究[50]提供了重要证据，即使脂肪肝患者的酒精摄入量很低，也与进展期肝病和癌症的风险增加有关。因此，MAFLD患者应限制饮酒或戒酒以减少肝脏相关事件。未来可进一步观察戒烟和戒酒对MAFLD患者长期结局的影响。
2.6 数字医疗生活方式干预
生活方式干预是NASH患者治疗的基石，然而，传统的生活方式干预治疗依赖于医院复诊随访，患者受到工作和时间的限制，执行力和依从性差，治疗有效率低。随着人工智能的迅速发展，通过网络平台来管理患者的饮食和运动，可以改善生活方式干预的治疗效果。
2020年新加坡一项前瞻性随机对照试验评估了使用移动应用程序进行生活方式干预对NAFLD患者减重的影响。研究纳入了108例成人NAFLD患者，随机分配到接受标准护理的对照组和使用移动应用程序的干预组。结果显示，干预组在6个月时体质量减轻超过5%的可能性是对照组的5倍，体质量、腰围、血压和转氨酶显著降低[51]。2018年意大利一项前瞻性干预研究[52]纳入了716例NAFLD患者，分为线下和网络2种形式进行生活方式干预，随访2年后发现线下和网络干预组体质量减轻≥10%的比例分别为15%和10%(无显著性差异)，该研究提示网络干预的效果不亚于传统的线下干预，网络干预较少受到工作和时间的限制，对于忙碌的患者是一种较好的选择。美国和德国的有关网络干预的研究[53-54]也得出了类似结果。
3、小结与展望
生活方式干预，包括饮食和体育锻炼来实现减重，仍是现阶段MAFLD治疗的基石。多项证据显示，生活方式干预可以减重、降低转氨酶、减轻脂肪变和纤维化、降低门静脉压力等。多项指南/共识均明确推荐：无论是超重/肥胖还是瘦型MAFLD患者，均需要通过健康饮食和加强体育锻炼减重以改善临床结局。但是减重达标率的低下和难以维持仍对临床管理MAFLD造成巨大障碍，期待数字医疗在此领域发挥更多价值，期待病情进展风险更高者(如合并T2DM者[55])能更早接受干预，以改善其结局。
此外，目前硬终点指标(死亡率、病死率、生存率、肝移植、肝硬化失代偿等)相关的大型前瞻性研究尚不足。终点指标评估方法的多样性导致不同研究结果之间难以直接对比：比如评估肝脏脂肪变时不同的研究分别采取肝组织病理、磁共振-质子密度脂肪分数、氢质子磁共振波谱成像、肝瞬时弹性测定、积分模型等，亟需一致性评价获得更可靠的结果。未来临床医生需要不断探索，肝病科、营养科、肝胆外科等多学科交叉合作，推动硬终点指标相关大型前瞻性研究、创新性研究的开展，丰富循证医学证据，才能不断优化治疗方案，为进一步改善MAFLD患者预后提供临床和理论基础，使患者更好获益。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.004
引证本文
纪童童, 李鑫飞, 于岩岩, 等. 代谢相关脂肪性肝病生活方式干预治疗进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(8): 1789-1796
