以前有很多研究发现肠道菌群与肿瘤免疫治疗密切相关，广谱抗生素对肠道微生物群结构的破坏，可能是免疫疗法疗效降低的潜在原因。那么CAR-T细胞治疗是否也有关吗？

最近一项发表在Nature Medicine上的文章也提示类似的观点。Eran Elinv等人招募66名来自德国和106名来自美国的B细胞淋巴瘤患者（共计172人），其中分别有27.2%、41.5%人在接受CD19 CAR-T治疗前接受过抗生素治疗，平均年龄62岁，以探究肠菌对CAR-T治疗的影响。

他们发现，在CD19 CAR-T治疗前3周内接受高风险抗生素治疗，与患者疾病进展率显著提高相关，患者的无进展生存期、总生存期缩短。而提前接受低危抗生素治疗的患者，生存情况与未接受任何抗生素治疗的患者相近。

 

提前使用高风险抗生素与CD19 CAR-T疗效下降相关

（low-risk：低危；high-risk：高风险）

研究者根据研究结果，将抗生素分为两类，一类是高风险抗生素，包括美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦抗生素，其它为低危抗生素。结果表明高风险抗生素暴露相关的CAR-T疗效不佳，或许也不能完全归责于其对肠道菌群的破坏。与其他患者相比，使用高风险抗生素治疗的患者在接受CAR-T治疗之前就具有更高的肿瘤负荷、全身炎症，以及更少的外周T细胞总量、免疫表型，这些都是可能导致后续的CAR-T治疗效果不良的因素。

进一步观察这些患者的接受CD19 CAR-T治疗前后的351份粪便样本，从而了解肠道菌群与主要临床结果之间的关联。结果显示，高风险抗生素对患者的肠道菌群影响极大。接受CAR-T治疗之前，非抗生素或低危抗生素暴露的患者肠道菌群以罗氏菌属（Roseburia）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）、真杆菌属（Eubacterium）丰度最高。而高风险抗生素暴露的患者肠道内则以普雷沃氏菌属（Prevotella）、韦荣氏球菌属（Veillonella）、肠球菌属（Enterococcus）为主，肠菌多样性降低，且患者体内主要代谢途径发生改变。

f：高、低危抗生素暴露的患者肠菌结构；g、h：在非抗生素或低危抗生素暴露人群中，肠菌丰度、代谢途径与疗效之间的相关性加强

进一步，研究者利用机器学习模型，他们鉴定了CAR-T治疗效果的关键肠道微生物，包括拟杆菌属（Bacteroides）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、真杆菌属以及阿克曼氏菌属（Akkermansia），这些肠菌可以用于预测非高风险抗生素暴露的患者进行CAR-T治疗的长期疗效。发现Bacteroides eggerthii，Ruminococcus lactaris, Eubacterium spp. CAG 180，嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，Akk菌) ，Erysipelatoclostridium ramosum丰度高与治疗反应正相关，而粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）则相反。尤其是Akk菌丰度较高还与患者基线较高的外周T细胞水平相关，这提示提高Akk菌的丰度可能有助于加强最终的CAR-T细胞产品的质量和性能。

其中，嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，Akk菌)是一种人类肠道的正常菌，也是近来网红细菌，它是一种粘蛋白分解细菌，菌株MucT于2004年由Derrien分离，为卵圆形，革兰阴性的厌氧菌，是疣微菌门的代表。A.muciniphila与肥胖、糖尿病、心血管疾病和低度炎症呈负相关。口服嗜粘蛋白阿克曼菌可改善小鼠代谢疾病的相关症状，嗜粘蛋白阿克曼菌有望成为治疗2型糖尿病和肥胖的候选药物。Akk菌作为一种有益菌，会随着肠炎的发展而逐渐减少，补充Akk菌或它的外膜蛋白Amuc_1100能减轻肠炎症状，调节脾脏、肠道和肠系膜淋巴结中的免疫应答，降低肠道中的炎症水平，预防肠炎导致的肠癌。

 

基于机器学习模型揭示这些肠菌丰度与CAR-T疗效之间的关系

这项研究的结果，或有助于为癌症免疫治疗的未来发展提供新的策略和治疗方法，同时也有助于我们更好地实现CAR-T疗法的个性化治疗。尤其是治疗前要谨慎使用抗生素，尤其是广谱抗生素。另一方面，将来也许可以通过补充益生菌，优化肠道群的特征，从而提高肿瘤免疫治疗的效果，包括CAR-T治疗。

参考文献：

Stein-Thoeringer, C.K., Saini, N.Y., Zamir, E. et al. A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02234-6