Hey guys，在口面部区域用透明质酸（HA）填充剂进行皮内注射是非常流行的美容方法。它们经常被用来抚平皱纹和皮肤褶皱，使面部恢复年轻，并增强面部特征。HA由于其生物相容性和生物降解性而迅速成为首选材料。HA是真皮中最常见的糖胺聚糖罐之一，HA填充剂通过HA交联和水分子与其结合而稳定。随着时间的推移，它们在体内通过酶降解被内源性透明质酸酶缓慢“消化”。其影响通常持续约6个月至2年。因此，建议患者进行补充治疗以保持结果。

HA填充剂通常具有良好的安全性，最常见的副作用包括治疗部位反应，如肿胀、瘀伤、发红、疼痛和压痛。这些通常在注射后1周内消失。延迟的副作用是罕见的。

在过去的10年中，本研究作者遇到了几位口腔面部结节患者。他们的病理表现表明，与HA填充剂相关的蓝色染色材料引起肉芽肿性异物反应。没有临床医生认为这种反应可能与手术前的美容程序有关。在随访期间，令人惊讶的是，患者在3至10年前接受过HA填充剂注射。可吸收填充剂没有被周围组织吸收，而是在注射填充剂数年后引起肉芽肿反应。因此，我们试图确定为什么相容的HA填充剂会导致延迟的异物肉芽肿，以及为什么注射后几年组织中仍然存在残留的可吸收填充剂。

本研究总结了注射HA填充剂后口腔面部出现延迟性肉芽肿反应的病例，并讨论了潜在机制，以帮助临床医生更好地了解HA填充剂引起的延迟性异物肉芽肿的特征，并提供相应的治疗方法。

材料和方法

回顾了以英文发表的相关研究，并总结了HA注射后延迟性肉芽肿反应的报告病例（表1）。根据文献，HA诱导的肉芽肿反应的特征是无定形嗜碱性物质（Alcian蓝染色阳性），真皮和皮下脂肪中被多核巨细胞和上皮样组织细胞包围。

接下来，作者使用与“异物”匹配的关键词“嗜碱性”，对中国北京大学口腔医学院口腔病理学系2009年至2019年的病理学报告进行了电子搜索，并选择了17例病例。初步筛选后，仔细审查了可能病例的病理切片，并根据其病理特征确定了HA填充剂引起的异物肉芽肿病例。两例病例因其病理表现与HA填充剂不符而被排除在外。然后，作者们获得了完整的医疗记录，并联系了患者详细的美容史和预后。四个病例被排除在外，因为无法联系患者或他们拒绝提供病史。

表1

最后，共有11名患者在接受HA注射后出现了延迟性肉芽肿反应，并在我们的医院接受了手术切除。对患者进行回顾性图表回顾，包括他们的年龄和性别、面部美容手术史、症状、注射时间与首次就诊之间的间隔、影像学特征、治疗、病理结果和结果。所有患者都提供了书面知情同意书，以便进行该审查。

结果

表2总结了11名患者的临床特征。所有人都是女性，平均年龄38.5岁。在大多数病例中，肉芽肿表现为可触及的结节，生长缓慢或无生长，无疼痛，硬度适中，边界光滑，移动性正常。结节在手术前3个月至6年出现。结节位于脸颊、下巴、嘴唇或太阳穴。编号为1、6和9的患者在手术前在其他医院接受了超声检查。病变表现为边界明确的低回声。患者6的结节位于下颌骨，超声医生怀疑是淋巴结脓肿。

表2

在第一次就诊时，患者的病史似乎并不明显，临床医生也不知道他们过去的整容手术。临床医生在手术前仅提供了“软组织结节”等描述性诊断。

所有患者均接受了手术切除结节和组织病理学检查。在手术过程中，结节具有囊壁，并填充有黄色糊状或奶酪状物质。病理表现具有特征性。所有苏木精和伊红染色切片在显微镜下显示无定形嗜碱性物质，周围有大量异物巨细胞和巨噬细胞（图1）。然而，嗜碱性物质的微观外观显示出微小的差异。患者1、6和7的病理特征显示无定形嗜碱性物质池。细胞很少穿过池。患者4和5的病理特征显示为蓝色物质，具有蜂窝状丝状外观。巨细胞数量众多，细胞质中也可见少量物质。巨细胞旁可见嗜酸性粒细胞。患者2和3的嗜碱性物质中发现更多空泡。尽管所有病理报告都包括嗜碱性物质和异物反应，但没有提到HA填充剂，因为病理学家不熟悉HA填充剂的组织学模式，并且不知道第一次就诊时病例的详细病史。

图1

在术后随访期间，作者收集了患者详细的美容史和预后信息。所有患者均承认在3至10年前接受过真皮填充剂注射。其中8人报告他们接受了HA填充剂，2人记不清填充剂的性质，另一人报告填充剂与她的组织学发现不符。

11例患者中有9例预后良好，无症状或复发。一名患者术后出现面部不对称，另一名患者报告上唇轻度疼痛。

讨论

异物肉芽肿是一种慢性炎症反应，主要涉及多核巨细胞，是软组织填充手术最严重的并发症之一。肉芽肿表现为坚硬的、经常移动的、皮下或粘膜下的局灶性、凸状或多灶性结节，有时伴有感染，可以理解对面部美观有负面影响。根据注射填充剂的不同化学性质，它们的发生率在0.01%至14%之间。与永久性材料相比，可吸收材料发生异物反应的风险要低得多。

_

HA作为一种天然存在于真皮中的生物物质，没有物种特异性，原则上，所有生物都应耐受HA。然而，作为化妆品填充剂注射的HA产品并不是在化妆品中发现的天然糖胺聚糖。为了避免内源性透明质酸酶的酶降解，交联对延长产品的半衰期至关重要。无论HA是由微生物或禽类来源的工程技术生产的，杂质都是不可避免的。因此，HA填充剂可以在人体组织中引发免疫反应。

_

HA填充剂导致口腔面部异物肉芽肿的报告很少，尤其是注射后数年出现的延迟性肉芽肿。根据文献，注射到出现第一个异物肉芽肿之间的时间通常为6至24个月。然而，在我们的患者中，注射到异物肉芽肿发作之间的时间长达10年。

在不确定的延迟期后突然发生肉芽肿反应的机制和触发因素尚不完全清楚。提出了三种可能性。首先，HA填充剂表面的生物膜使持续的最小感染，而宿主反应很小。细菌可以长时间休眠，当它们脱离浮游状态时会引起肉芽肿性炎症。其次，HA分子或杂质可能引发免疫介导的迟发性超敏反应。此外，据报道，HA纯度增加后，超敏反应的发生率显著下降。第三，交联产物的分解可能引发炎症反应。短链HA小片段是促炎症的，长链则抑制炎症。糖胺聚糖可作为超抗原激活免疫反应细胞。

填充剂的物理特性，如粒径、表面形状、表面电荷和颗粒浓度，都会影响吞噬作用。在颗粒体积大于巨噬细胞体积的情况下，需要巨噬细胞聚集并形成异物巨细胞。巨噬细胞分泌因子来招募和激活成纤维细胞，并且在材料周围形成纤维囊，阻止注射材料吸收到周围组织中（图2）。因此，在本研究的病例中，注射几年后仍发现HA填充剂。

图2

异物颗粒的临床表现包括单个或多个结节或肿胀，缺乏特异性，类似于囊肿、肿瘤和其他慢性疾病等其他情况。在超声和流体衰减上，它们通常表现为微小的无回声伪囊肿结构，在计算机断层扫描（CT）中可能会渗透皮下脂肪。即使在影像学检查的帮助下，也很难将异物肉芽肿与其他囊性病变区分开来。在没有美容手术史的情况下，异物肉芽肿的诊断具有挑战性。当注射真皮填充剂数周或数月后出现肉芽肿时，患者可能会将病变识别为治疗的并发症，并咨询美容医生寻求帮助。然而，在延迟的病例中，患者通常不知道不良反应的可能性，并忽略了他们的美容史。我们建议临床医生在口腔区域，尤其是年轻或中年女性，遇到莫名其妙的肉芽肿时，应详细询问美容史。

不幸的是，在大多数情况下，无法获得填充剂注射的确切历史，特别是当肉芽肿延迟或在远离初始注射的区域发生时。有时患者报告了错误的填充剂，使得诊断更具挑战性。当填充剂注射的确切历史不可用时，组织病理学研究仍然是准确诊断和鉴定负责填充剂的金标准。因此，口腔病理学家应该熟悉每种填充剂类型的组织学模式。通过苏木精和伊红（HE）染色，HA填充剂在显微镜下被无定形嗜碱性物质表征，阿尔辛蓝染色呈阳性。在我们的患者中，嗜碱性物质的显微外观显示出微小差异，因为它们来自不同品牌的HA填充剂。

目前市场上有近200种HA产品。每种产品在制造工艺和物理特性方面都与其他产品有很大不同。例如，双相HA填充剂，如Restylane和Hylaform，由于工艺中的上浆技术，含有一系列微球尺寸，并显示出颗粒状、丝状或束状形态，而单相填充剂，如Juvéderm，由于Hylacross技术，导致外观均匀。

在常用的真皮填充剂中，包括胶原蛋白、聚左旋乳酸（PLLA）、羟基磷灰石钙（CaHA）、硅和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），只有HA和聚丙烯酰胺凝胶（PAAG）在HE染色下作为嗜碱性物质存在。HA诱导的异物肉芽肿的诊断难点在于HA和PAAG之间的组织学差异。有时候PAAG被描述为一种永久性HA。然而，它们具有完全不同的特征，必须加以区分才能提供适当的处理。据报道，阿尔辛蓝染色对HA呈强阳性，对PAAG呈弱阳性。作者在研究中成功鉴定了一例PAAG诱导的异物肉芽肿（图3）。我们发现，PAAG诱发的异物肉芽肿患者12年前曾注射过Amazingel（俗称奥美定）。Amazingel填充剂是一种非碱性吸附材料，由于其不良反应风险高，因此禁止在中国使用。

图3

当肉芽肿是由多种不同填充剂引起时，保守治疗可能效果较差。在多次保守治疗失败后，手术是最合适的选择。本研究的大多数患者对切除手术的结果感到满意。然而，一名患者抱怨在去除过多的皮肤和皮下组织后脸颊不对称，另一名患者则抱怨嘴唇疼痛，这可能是由于手术过程中的神经损伤所致。应考虑这些后遗症，并尽可能避免手术。

参考文献

1. Zhang FF, Xu ZX, Chen Y. Delayed Foreign Body Granulomas in the Orofacial Region after Hyaluronic Acid Injection. Chin J Dent Res. 2020;23(4):289-296. doi: 10.3290/j.cjdr.b867893. PMID: 33491361.