心肌肥厚是伴随心力衰竭发生发展的重要病理生理过程。尽管目前的规范化药物治疗及器械辅助治疗改善了心力衰竭患者的临床症状，但其远期的心力衰竭再住院率和心血管死亡发生率仍处于较高水平。心肌细胞是终末分化细胞，再生能力差，因而维持心肌细胞内关键蛋白的稳定性对保护心肌细胞功能至关重要。从细胞内调控心肌细胞生理病理功能的关键蛋白入手，有望挖掘治疗心肌肥厚的新机制和新靶点，具有重要的理论和转化意义。

去泛素化酶(DUBs)可水解底物上的泛素分子来调控蛋白稳态。MJDs是DUBs中最小的亚家族，具有高度保守和真核广泛分布的特征。然而，其在心肌肥厚及心力衰竭中的作用尚不清楚。

2023年8月7日，温州医科大学/杭州医学院梁广课题组在Nature子刊Nature Cardiovascular Research在线发表题为“Deubiquitinase JOSD2 improves calcium handling and attenuates cardiac hypertrophy and dysfunction through stabilizing SERCA2a in cardiomyocytes”的研究论文，揭示了MJDs去泛素化酶家族成员JOSD2调控心肌肥厚的作用、底物蛋白及分子机制。

首先，研究者鉴定出MJDs家族成员JOSD2是调控心肌肥厚的潜在候选蛋白。随后，利用主动脉缩窄术(TAC)诱导的小鼠心肌肥厚模型，发现基因敲除JOSD2会显著加剧TAC诱导的心肌肥厚及心功能不全。类似结果可见于血管紧张素II(Ang II)诱导的小鼠心肌肥厚模型。

利用多组学联合分析(包括泛素修饰组学、蛋白组学及蛋白互作组学)，研究者鉴定出SERCA2a(一种调节心肌细胞肌浆网钙离子再吸收的ATP泵)是心肌细胞JOSD2的关键底物并参与介导心肌肥厚。在机制上，JOSD2介导SERCA2a去泛素化，随后增强SERCA2a的蛋白稳定性。

进一步，研究者发现，JOSD2通过调控SERCA2a参与介导心肌细胞的Ca²⁺ handling过程。最后，在TAC模型中，研究者验证了JOSD2对心肌肥厚及心功能不全的治疗作用，提示JOSD2是心肌肥厚过程中的重要保护因子。

综上，本研究揭示了JOSD2作为肥厚性心肌病保护性治疗靶点的前景，并为SERCA2a靶向治疗提供了新的策略。

温州医科大学/杭州医学院梁广研究员和温州医科大学/杭州师范大学王怡研究员为该文章共同通讯作者；温州医科大学药学院为第一署名单位；温州医科大学药学院博士研究生韩集波和硕士研究生方子民为共同第一作者。该成果受到国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-023-00313-y