叶酸（Folic Acid）是水溶性维生素B又称维生素B9，在体内经过多种酶催化反应生成具有活性的5-甲基四氢叶酸 （5-methyl tetrahydrofolic acid，5-MTHF）而起作用，是细胞生长和组织修复的必需物质，也是胚胎发育过程中不可缺少的营养素。

图1  叶酸化学结构式

叶酸缺乏

大量研究证实，中国人普遍存在叶酸缺乏问题，原因之一是叶酸摄入量不足。人体不能自身合成叶酸，需要外源性补充，即使叶酸广泛存在于许多食物中，人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。另一个导致叶酸缺乏的主要原因则是遗传（基因）缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下（叶酸代谢通路障碍），MTHFR（甲基四氢叶酸还原酶）和MTRR（甲基四氢叶酸还原酶还原酶）是参与叶酸代谢途径的两个关键酶，它们在共同作用下影响着体内叶酸代谢的调节和平衡。叶酸缺乏会引起严重问题，比如：

1、复发性流产：孕妇叶酸缺乏可能会引起妊娠期高血压等，严重造成流产。

2、胎儿发育问题： 孕妇叶酸缺乏可能增加胎儿神经管缺陷的风险，如脊髓裂、脑脊膜膨出等，因此孕期补充足够的叶酸对胎儿健康至关重要。

3、巨幼红细胞贫血： 叶酸是红细胞合成DNA的关键物质，缺乏叶酸会导致红细胞的异常增大（巨幼红细胞）和贫血。

4、神经系统问题： 叶酸参与神经递质的合成和维持神经系统的正常功能。叶酸缺乏可能导致神经系统问题，如疲劳、注意力不集中、记忆力下降等。

5、免疫系统问题： 叶酸对免疫系统的功能维持和细胞分化具有重要作用，缺乏叶酸可能影响免疫力，增加感染和疾病的风险。

图2  叶酸代谢途径

叶酸补充过量会怎样？

如果长期大剂量服用叶酸，容易导致叶酸在体内蓄积，引起某些不良反应。过多摄入叶酸，可能导致以下几方面的影响:

1、增加肿瘤发生风险：孕妇增加结肠腺瘤病和乳腺癌变风险；

2、掩盖维生素B12缺乏：大量补充叶酸，可能会掩盖由于血液中维生素B12缺乏引起的贫血症状，影响贫血诊断和治疗，导致孕妇体虚，神经衰弱和恶心贫血；

3、影响锌吸收：大剂量补充叶酸，可能会干扰锌代谢，引起锌缺乏，导致胎儿发育异常和孕妇健康受损；

4、孕妇过敏症状：如发热、皮肤痒痛和呼吸困难等。

MTHFR、MTRR基因多态性

MTHFR是叶酸代谢循环的关键酶，主要是将5，10-甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，后者是维生素B9的活性形式，也是体内重要的供体分子。MTHFR酶在这个反应中起到催化剂的作用。研究表明，MTHFR基因的多态性会导致酶的功能改变，进而影响叶酸代谢。在我国MTHFR基因异常人群占比很高，对于大多数人来说，根据指南指示补充400微克普通叶酸并不能达到预期效果，有非常大的隐患，不能有效预防复发性流产。

5-甲基四氢叶酸在同型半胱氨酸氨酸的甲基化过程中充当甲基供体，在MTRR的催化下，使同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，同时自身转化为四氢叶酸，从而形成叶酸循环。其单个位点的碱基突变即可引起其酶活性的改变，造成叶酸代谢的异常，最终导致体内活性叶酸水平降低和同型半胱氨酸水平升高，引发多种疾病。

图3 MTHFR、MTRR基因不同基因型酶活性及中国人群占比

叶酸补充方案

海思医疗推出个体化叶酸补充方案，即通过检测MTHFR（1298A>C）、MTHFR（677C>T）、MTRR（66A>G）基因型，预估复发性流产风险，指导孕妇个体化合理补充叶酸。需要说明的是，叶酸代谢高度风险人群我们推荐补充活性叶酸，以进一步提高用药效率和降低风险。

图4 叶酸代谢风险评估

图5 个体化叶酸补充指导

为什么要补充活性叶酸？

叶酸需要在肝脏和小肠黏膜中经过多步骤的代谢转化为活性的二氢叶酸，然后再转化为四氢叶酸，才能发挥其生物学功能。而活性叶酸是叶酸的一种天然形式，也是体内最终的有效形式。与叶酸相比，活性叶酸无需经过多步骤的代谢转化，更容易被细胞吸收和利用。因此，活性叶酸被认为是一种更具生物活性和高效的叶酸形式。

为什么要区分叶酸和活性叶酸？

1、生物利用度不同：活性叶酸相对于普通叶酸在体内的生物利用度更高，因为它无需经过多个步骤的转化过程，直接可用于生物化学反应，从而发挥其生物学功能。

2、高效性：活性叶酸的高效性使其成为某些特定人群，如叶酸代谢异常或MTHFR基因突变者的优先选择。

3、药物治疗：一些医学专业领域在治疗特定疾病时可能会选择活性叶酸作为药物，以取代普通叶酸。

总的来说，区分叶酸和活性叶酸是为了更好地了解它们在人体内的作用和应用，从而为合理的营养补充和药物治疗提供科学依据。活性叶酸是叶酸在体内的主要存在形式，它被人体吸收后无需借助酶的转化就能直接被细胞利用，比一般叶酸更易被人体吸收，服用后利用率较高。因此，直接补充活性叶酸既可以解决MTHFR基因位点突变人群叶酸补充需求，又能避免大量叶酸在体内累积造成的健康问题。

图6 MTHFR、MTRR基因位点突变人群叶酸补充方案比较

参考文献

［1］RIZZARI C， VALSECCHI M G， CONTER V．MTHFR 677C ＞ T mutation and neural-tube defects［J］． Lancet，1997，350( 9089) : 1479-1480．

［2］李小兰，林琼珊，鲁衍强，等.先兆流产与 MTHFR、MTRR 基因多态性的关系［J］. 重庆医学，2017，46（6）：770-772.

［3］张函舒，宋沧桑，张阳，等．妊娠早期妇女叶酸补充的合理性分析［Ｊ］．中国药物评价，2018，35（5）：376-379.

［4］Ana M.Palacios, Rachel A.Feiner, Robert M.Cabrera. Characterization of folic acid, 5-methyltetrahydrofolate and synthetic folinic acid in the high-affinity folate transporters: impact on pregnancy and development［J］．Reprod Dev. Med.，2023，7(2):102-107.