DNA甲基化是基因功能的主要调节剂，在发育和生命过程中起着重要作用。在人类中，DNA甲基化和脱甲基化主要通过DNA甲基转移酶和TET酶的作用主要发生在胞嘧嘌呤二核苷酸（CpG位点）。人类甲基组由一系列随着时间的推移表现出可变稳定性的区域组成，包括纵向稳定的区域，以及变化可能与衰老或反映环境暴露有关的动态区域，如吸烟。

多项研究表明，遗传影响对特定CpGs的DNA甲基化水平有相当大的影响。家族和双胞胎对血液中DNA甲基化水平中狭义遗传性的估计报告了Illumina Infinium HumanMethylation450阵列（450K）描述的单个CpG的遗传性范围从0到1不等。大多数研究通常将单核苷酸多态性（SNPs）或甲基化定量性状位点（meQTLs）的遗传变异与特定CpG的DNA甲基化水平联系起来。很大一部分报告的meQTLs非常靠近测试的CpG（通常在1 Mbp，在顺式中），而长距离和染色体间关联（trans）只代表了meQTL关联的一小部分。

最近对27750个欧洲样本进行的一项大规模研究估计，血液中高达45%的CpGs的DNA甲基化水平450K甲基组与meQTL SNPs[10]有关，而meQTL SNPs反过来比偶然预期的更可能是GWAS信号。最近对3799个欧洲样本和3195个南亚样本的另一项分析进一步探索了跨祖先效应，并证实了meQTLs和表型变异之间的多重联系[11]。除了基于血液的分析外，各种研究还确定了不同组织中的meQTL SNP，例如大脑、脂肪和颊组织样本。

迄今为止，人类甲基组分析中使用最广泛的分析技术是Illumina 450K阵列，包括大约48万个探针，绝大多数meQTL报告都基于这个平台。然而，450K阵列在CpG岛屿（CGIs）和基因区域之外的覆盖范围有限。最新的Illumina甲基化阵列，Infinium MethylationEPIC BeadChip（EPIC），提高了作为关键监管区域的增强剂的基因组覆盖率。

EPIC阵列分析853,307个站点，在增强剂中添加了333,265个新的CpG在几乎整套450K CpG[17]中。因此，需要进行后续分析，以确定EPIC阵列对DNA甲基化水平的新遗传影响。迄今为止，只有两项研究探索了血液中EPIC阵列的meQTL，但都包括相对较小的样本量（n = 156-1111），并且没有同时考虑全基因组的顺式和跨meQTL效应。

2023年7月31日发表在GENOME BIOLOGY上的文章，研究人员报告了Illumina EPIC阵列上DNA甲基化剖面的新型全基因组meQTL分析，对来自三个英国人口队列的2358个样本进行了元分析：TwinsUK，MRC全国健康与发展调查或1946年英国出生队列（1946年），以及国家儿童发展研究或1958年英国出生队列（1958年BC）。本文对Illumina EPIC阵列特有的新型meQTL进行了表征，并与54个GWASs和之前报告的eQTL的汇总统计数据进行了基因组注释富集和meQTL集成。

本文设计流程图

研究结果报告了来自三个英国队列的2358个血液样本中用Illumina Infinium MethylationEPIC阵列分析的724,499 CpGs的遗传性和甲基化定量性状位点（meQTL）分析。34.2%的CpG的甲基化水平受到SNP的影响，98%的效应是顺式作用或测试的CpG的1 Mbp以内。本文结果与基于前Illumina Infinium HumanMethylation450阵列的meQTL分析一致。

meQTL SNPs的基本机制

具有meQTL的SNP和CpG在增强剂中的比例都过高，与之前的方法相比，增强剂改善了该平台上的覆盖率。跨遗传对DNA甲基化影响和56种人类性状的共定位分析，确定了1325个独特的CpG和34种表型的1520个共定位，包括与疾病相关的基因，如USP1和DOCK7（总胆固醇水平）和ICOSLG（炎症性肠病）。meQTL的浓缩分析和与表达QTL的整合，可以深入了解顺式meQTL的潜在机制（例如，通过破坏CTCF和SMC3的转录因子结合位点）和trans-meQTL（例如，通过调节ACD和SENP7的表达，这些表达可以调节远端位点的DNA甲基化）。

本文调查了英国三个队列种群中Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip描述的基因组区域的遗传变异对DNA甲基化水平的影响。之前的meQTL研究尚未在大量血液样本中探索EPIC阵列上跨基因组的顺式和跨meQTL。阵列覆盖面的增加，特别是在增强剂等基因间区域，为DNA甲基化的遗传调控提供了新的见解，对基因表达和人类复杂性状的调控产生了下游影响。

综上所述，研究人员在Illumina EPIC阵列上剖析的三个英国队列的血液样本中提出了一种新的大规模DNA甲基化定量性状位点分析。这些结果确定了对整个基因组DNA甲基化水平的新遗传影响，与基因表达和GWAS发现的整合分析揭示了人类功能和表型变异的遗传调节背后的机制。

 

原文出处

Villicaña, S., Castillo-Fernandez, J., Hannon, E. et al. Genetic impacts on DNA methylation help elucidate regulatory genomic processes. Genome Biol 24, 176 (2023). https://doi.org/10.1186/s13059-023-03011-x