血脂异常是冠心病的危险因素之一，临床上越来越重视调脂治疗，但在实际工作中，常见大剂量他汀类药物难以控制的高胆固醇血症和低密度脂蛋白胆固醇血症。有症状的颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）容易导致早期复发性中风（ERS）。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近期发现的非他汀类降脂药物的新靶点，PCSK9抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，预防心血管事件的发生。这项以医院为基础的多中心前瞻性队列研究旨在探讨 PCSK9 抑制剂能否预防无症状 ICAS 患者的 ERS。

来自我国广州医科大学附属第二医院神经内科的学者从 2020 年 10 月 1 日至 2022 年 9 月 30 日，连续纳入发病后 1 周内入院的 ICAS 急性缺血性卒中患者，并随访 1 个月。患者分为两组，PCSK9抑制剂组接受PCSK9抑制剂附加疗法，对照组接受他汀类药物和/或依折麦布。主要结果为 ERS。Cox比例危险模型和Kaplan-Meier生存曲线用于估算PCSK9抑制剂与ERS之间的关系。相关结果发表在BMJ子刊JNNP杂志上。

结果显示，随访结束时，与他汀类药物和/或依折麦布治疗（n=429，从2.91±1.05 mmol/L降至2.64±0.86 mmol/L，p<0.001）相比，PCSK9抑制剂附加治疗（n=232，从3.06±1.16 mmol/L降至2.12±1.19 mmol/L）进一步降低了LDL-C水平。Kaplan-Meier生存曲线显示，PCSK9抑制剂的附加治疗显著降低了ERS（5.59%，24/429，vs 2.16%，5/232；log-rank检验，p=0.044）。多变量 Cox 回归分析显示，调整单变量分析中 p 值小于 0.05 或特别重要的混杂因素后，与对照组相比，HR 为 0.335（95% CI 0.114 至 0.986，p=0.047）。

PCSK9作为一种神经细胞凋亡调节转化酶，不但参与肝脏再生，调节神经细胞凋亡，还能通过降低肝细胞上LDLR的数量，影响LDL内化，使血液中LDL不能清除。PCSK9抗体能干扰PCSK9与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，从而降低血浆LDL-C水平。综上，在本研究中，PCSK9 抑制剂的附加治疗进一步降低了无症状 ICAS 患者的低密度脂蛋白胆固醇水平和 ERS。

参考文献：

Wu L, Zhang B, Li C, et al. PSCK9 inhibitors reduced early recurrent stroke in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:529-535.