Blood：浙江大学钱鹏旭/黄河通过移植自年轻小鼠的粪便菌群通过抑制炎症使衰老的造血干细胞恢复活力
时间：2023-01-19 06:01:40 热度：37.1℃ 作者：网络
造血干细胞(HSC)老化伴随造血重建功能障碍，包括再生和植入能力的丧失、骨髓分化倾向和造血恶性肿瘤风险的升高。肠道菌群是宿主健康和免疫的关键调节因子，最近有报道称其影响造血。然而，目前阐明肠道微生物组对衰老造血有直接影响的经验证据有限。
2023年1月13日，浙江大学钱鹏旭及黄河共同通讯在Blood（IF=25）在线发表题为“Fecal microbiota transplantation from young mice rejuvenates aged hematopoietic stem cells by suppressing inflammation”的研究论文，该研究表明移植自年轻小鼠的粪便菌群通过抑制炎症使衰老的造血干细胞恢复活力。该研究从年轻小鼠到老年小鼠进行粪便菌群移植(FMT)，观察到老年受体小鼠淋巴细胞分化显著增加，骨髓分化显著减少。此外，来自年轻小鼠的FMT使衰老的造血干细胞恢复活力，增强了短期和长期造血再生能力。
在机制上，单细胞RNA测序揭示了幼鼠FMT在衰老过程中减轻炎症信号，上调FoxO信号通路，促进造血干细胞淋巴样分化。最后，整合微生物组和代谢组分析发现，FMT重塑了肠道菌群的构建和代谢产物景观，Lachnospiraceae和色氨酸相关代谢产物促进了造血功能的恢复，并使衰老的造血干细胞恢复活力。总之，该研究强调了肠道菌群在HSC衰老中的首要重要性，并为与衰老相关的血液疾病的治疗策略提供了见解。
造血干细胞(HSCs)具有长期自我更新能力和多谱系分化潜能，是一种罕见的多能前体，位于造血系统的顶端。造血干细胞的衰老与造血重建功能障碍相关。老年造血干细胞的这些缺陷可归因于DNA损伤的积累、活性氧水平的增加以及表观遗传和转录的改变。最近，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示，不同年龄的小鼠造血干细胞对炎症刺激表现出不同的反应，并伴有年龄依赖的炎症性髓系偏倚。此外，造血干细胞的表观遗传失调在衰老过程中累积，进而导致转录改变和随后的细胞功能受损。尽管越来越多的证据描述了HSCs衰老的分子机制，但延缓或恢复HSCs的衰老仍然具有挑战性。因此，改善老年造血干细胞功能的新策略有待进一步研究。
肠道菌群失调与许多疾病有关，包括过敏性疾病、癌症和心血管疾病。值得注意的是，新兴研究表明肠道菌群是正常和异常造血的主要调节因子。抗生素引起的肠道菌群耗竭严重扰乱了小鼠的造血稳态，而非抗生素治疗小鼠的粪便菌群移植(FMT)可以部分消除抗生素对造血的不利影响。Kovtonyuk等人最近证明，肠道菌群成分导致老年小鼠IL-1水平升高，并成为HSCs年龄依赖性骨髓分化偏倚的重要驱动因素。
肠道菌群通过短链脂肪酸(SCFA)的产生调节巨噬细胞的功能，后者反过来作用于铁的分布并调节造血干细胞的命运决定。此外，液相色谱和质谱(LC-MS)技术的进步使得肠道中的代谢物能够分离出来，这为研究微生物-代谢物-宿主之间的因果关系提供了前所未有的见解。然而，肠道菌群在造血干细胞衰老中的作用和机制，以及调节肠道菌群是否能使衰老的造血干细胞恢复活力，在很大程度上仍然是个谜。
来自年轻小鼠的肠道菌群可以减少炎症，保护老年小鼠的肠道屏障（图源自Blood ）
随着肠道菌群对造血潜在影响的证据积累，“肠道-骨髓轴”已被提出为HSC老化的一个新的参与者。总之，作者的研究为微生物-肠道-骨髓轴的机制提供了更广泛的视角，并表明操纵肠道生态系统可能是使老年造血干细胞恢复活力的一种有前途的策略，这一研究将有益于为阐明肠道菌群与人类克隆造血发育之间的关系奠定了基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2022017514
