「肿瘤·对话」林仲秋教授：腹腔热灌注化疗在卵巢癌治疗中发挥重要作用！
时间：2023-01-12 18:02:08 热度：37.1℃ 作者：网络
卵巢癌是女性生殖系统死亡病例最高的一种恶性肿瘤，由于早期卵巢癌缺少症状，即使有症状也不特异，因此早期诊断比较困难，大多数患者确诊时已属晚期。有研究发现腹腔热灌注化疗（HIPEC）可以给晚期卵巢癌患者带来的生存获益。
那么，腹腔热灌注化疗（HIPEC）的作用机制是什么？有哪些进展？适应症和禁忌症有哪些？梅斯医学特邀中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授进行分享！
梅斯医学：卵巢癌在妇科癌症中死亡率高居榜首，腹腔热灌注化疗（HIPEC）在晚期卵巢癌治疗中的作用也是临床的研究热点。HIPEC是一个新事物，那么，HIPEC的作用机制是什么？
林仲秋 教授 ：腹腔热灌注化疗（HIPEC），主要包含两个方面：一是热，二是化疗。
HIPEC的作用机制：一是加热。加热可以直接杀伤肿瘤细胞，但因为不管是正常细胞还是肿瘤细胞，加热到一定程度都会被杀死。因此需要掌握温度，既能够杀死肿瘤细胞，但不损伤正常的细胞。热灌注温度的范围是37℃~46℃，但是目前认为最合适的温度是控制在43℃，此温度下既可以最大限度杀死肿瘤细胞，也不会损害正常的细胞：二是加热的情况下加上化疗药：（1）可以通过增加肿瘤细胞对药物的吸收，从而加强化疗药疗效；（2）增加血管的扩张。血管扩张同时增加了灌注，免疫细胞如NK细胞等也能够聚集在肿瘤细胞周围，提高免疫反应从而加强疗效；三是热影响DNA修复，干扰BRCA蛋白，影响同源重组修复通路，起到损伤肿瘤细胞的作用。最终促成1+1＞2的结果。
林仲秋 教授 ：腹腔热灌注化疗最著名的临床研究是OVHIPEC，它是第一个前瞻性的III期随机对照研究，且疗效显著。卵巢癌患者先进行新辅助化疗，之后进行中间性肿瘤细胞减灭术(IDS)，然后将患者随机分为两组：一组是IDS联合一次热灌注治疗；另一组只进行IDS治疗，之后同样加上三次静脉化疗。经过长时间的随访发现，IDS加上一次热灌注化疗组比单纯IDS组生存期延长11.8个月，疗效显著。这项研究于2018年发表在新英格兰医学杂志上，正因为这项研究结果的公布，国际权威NCCN指南在2019年推荐了IDS联合HIPEC治疗卵巢癌，后期使用此方法的患者也显著增加。一项西班牙研究，也做了类似研究，从PFS及OS结果也都获益。韩国做的临床试验（K-HIPEC）也是分为两组，一组是初始肿瘤细胞减灭术（PDS）联合HIPEC，一组IDS联合HIPEC，结论发现PDS联合HIPEC对患者生存没有改善，但是IDS联合HIPEC对患者生存是有获益的。韩国另一项实验KGOG 3042，此项研究是在IDS联合HIPEC，最后结论表明患者的PFS及OS在联合HIPEC后获益。而且无论是否联合HIPEC，并发症并没有显著差别，安全性良好。
总体来说，IDS联合HIPEC治疗对患者是获益的，且安全性良好，但是PDS联合HIPEC是否获益仍需要进一步研究，以上就是目前HIPEC的临床研究的主要进展。
林仲秋 教授 ：中国对于腹腔热灌注化疗专家共识中列出了6个适应症：
（1）卵巢癌的初治治疗。包括初次肿瘤细胞减灭术后的HIPEC或者新辅助治疗及IDS后再次HIPEC，尤其适合于晚期的有合并有大量腹水和大量胸水的患者；（2）复发性卵巢癌。包括所有对铂敏感性复发、特别是接受二次满意肿瘤细胞减灭术的铂敏感性复发患者，对于铂耐药复发患者，HIPEC可用于控制恶性胸、腹腔积液；（3）腹膜假性黏液瘤。HIPEC是腹膜假性黏液瘤手术后的首选治疗方式；（4）伴有腹腔积液或播散性腹膜腔转移的其他妇科恶性肿瘤。包括子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、外阴癌和阴道癌等；（5）妇科恶性肿瘤引起的难治性胸、腹腔积液；（6）可考虑试用于预防妇科恶性肿瘤术后腹膜腔种植转移；（7）使用碎瘤器后发现的子宫肉瘤如癌肉瘤、平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤；（8）卵巢黏液性肿瘤术前或术中破裂、大量黏液溢出污染腹腔者，其中黏液性癌推荐HIPEC、交界性和良性肿瘤推荐用单纯腹腔热灌注治疗。
禁忌证主要有8个，包括：（1）肠梗阻，腹膜腔内存在广泛粘连；（2）腹腔有明显炎症；（3）存在吻合口愈合不良的高危因素，包括吻合口水肿、缺血、张力明显、严重；（4）低蛋白血症等；（5）心脏、肾脏、肝脏和脑等主要脏器功能障碍；肺、肝、大脑或骨转移；（6）严重出凝血功能障碍；（7）胆汁阻塞及输尿管梗阻；（8）年龄≥75岁为相对禁忌证。
梅斯医学：国内外HIPEC做法有何不同？中国模式有哪些优势？
林仲秋 教授 ：目前，大多数国外做的是以荷兰模式作为代表，以开放式为主，我们国内大多数是以闭合为主的。究竟是开放式好，还是闭合好？要根据实际情况来判断。开放式要求比较高，首先是患者需要在麻醉下进行，需要肌松，将化疗热水从腹部切口中灌入，为保证热水均匀发布需要医生在手术台侧搅拌，需要做好医护工作，避免医护暴露下化疗药物下，整个过程较为繁琐、耗时。我国病例数多，手术室资源紧张，开放式并不适用于我国。此外，开放式不增加腹压，不利于化疗药物的渗透吸收。我国主要采用闭合式为主，使用四根管，两进两出。通过热灌注化疗机器，一是可以准确控温到43℃；二是具有超滤功能，类似肾透析原理，能够将坏死肿瘤细胞过滤掉排出体外，将剩于的化疗药再灌入腹腔中；三是简便易行，普通病房即可操作。
中国模式充分利用了闭合式治疗的优势，主要有以下10个优势：第一，可在普通病房或者治疗室操作，无需占用手术室资源。第二，闭合式腹腔内压力更高，增加药物的弥散范围及深度。第三，我们可以增加治疗的次数。特别是对于粘液性癌等粘液肿瘤，通过灌注清理更干净。第四，更容易达到稳定的温度。第五，可以精确的控温在43℃。第六，具有过滤功能。第七，安全性高，手术后也无需ICU监护。第八，减少了医护人员化疗药的暴露风险。第九，使用方便，容易推广。第十，可以用到胸腔热灌注化疗来控制胸水。
梅斯医学：逸仙妇瘤在HIPEC领域开展了哪些工作？
林仲秋 教授 ：逸仙妇瘤在2016年开始开展妇科恶性肿瘤HIPEC，是全国唯一的一个精准腹腔热灌注化疗培训中心，面向全国培训妇科肿瘤热灌注人才。2017年我们主编了腹腔热灌注化疗中国专家共识，指导同行开展这一项技术。2019年对专家共识进行了二次修订。我们开展了一系列临床和实验研究，陆续在国际权威学术会议及杂志上公布了一系列的研究结果，完善妇科肿瘤热灌注化疗的中国模式的临床和研究基础。我们首先发现闭合式HIPEC时顺铂的吸收率是79.2%，有近20%未吸收，考虑到疗效增加以及可能的毒性反应，是否需要补齐未吸收的顺铂？于是我们开展了第二个临床试验，通过剂量爬坡试验，我们得出顺铂最大的剂量是85 mg/m2。为了联合使用紫杉醇与顺铂进行热灌注化疗，我们第三个临床实验通过剂量爬坡试验得出紫杉醇最大的剂量是175 mg/m2。由于紫杉醇易导致过敏需要预处理，因此进行了多西紫杉醇临床试验，得出多西紫杉醇最大的剂量75 mg/m2。
临床研究方面，前面提到IDS联合HIPEC疗效确切，但是初次减瘤术联合HIPEC尚无定论，因此我们开展了一个HIPEC用于PDS的前瞻性III期临床随机对照研究，目前入组患者已达一半。另外，目前新辅助化疗主要用静脉化疗，那么HIPEC能否用于新辅助化疗？目前安全性及疗效未知。通过临床研究，我们发现HIPEC用于新辅助化疗安全性良好。回顾性研究发现，与静脉化疗相比，新辅助腹腔热灌注化疗的PFS要优于静脉化疗，相关结果也已发表。为了进一步分析疗效，我们也在开展新辅助腹腔热灌注化疗的前瞻性临床试验，目前患者也已入组1/4。希望这两个临床研究的结论能解决我们以上两个问题，即PDS加上HIPES的具体效果以及HIPEC用在新辅助化疗上效果是否优于普通的静脉化疗。
