Cell Res | 再取进展!陆军军医大学卞修武/金国祥发现PD-L1重定向到线粒体来克服化疗免疫治疗耐药性

时间:2023-01-12 12:01:46   热度:37.1℃   作者:网络

三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有原发性乳腺癌的15%-20%,转移后的中位总生存期仅为13-18个月。由于缺乏特异性的分子靶点,治疗TNBC仍然是一个巨大的挑战。

2023年1月10日,陆军军医大学卞修武及金国祥共同通讯在Cell Research(IF=46)在线发表题为“Targeting ATAD3A-PINK1-mitophagy axis overcomes chemoimmunotherapy resistance by redirecting PD-L1 to mitochondria”的研究论文,该研究表明靶向 ATAD3A-PINK1-线粒体自噬轴通过将 PD-L1重定向到线粒体来克服化疗免疫治疗耐药性。该研究发现ICI加紫杉醇的治疗反应与PD-L1的亚细胞重分布有关。在ICI联合nab-紫杉醇的免疫治疗队列中,有应答者的肿瘤样本显示PD-L1在线粒体上显著分布,而无应答者的肿瘤样本显示PD-L1在肿瘤细胞膜上而不是线粒体上积累增加。作者的结果还揭示了PD-L1的分布模式受ATAD3A-PINK1轴的调控。

在机制上,PINK1通过线粒体自噬途径将PD-L1募集到线粒体进行降解。重要的是,紫杉醇通过抑制PINK1依赖的有丝分裂来增加ATAD3A的表达,从而破坏PD-L1的蛋白平衡。临床上,在ICI联合紫杉醇治疗前检测到ATAD3A高表达的肿瘤患者与ATAD3A低的肿瘤患者相比,无进展生存期明显缩短。临床前结果进一步表明,靶向ATAD3A可重置良好的抗肿瘤免疫微环境,提高ICI联合紫杉醇治疗的疗效。总之,该结果表明ATAD3A不仅可以通过阻止PD-L1线粒体分布作为ICI联合治疗的耐药因子,而且可以作为增加化疗免疫治疗反应的有希望的靶点。

另外,2023年1月6日,中国科学技术大学/陆军军医大学卞修武、中国医学科学院/北京协和医院冷泠、陆军军医大学平轶芳与姚晓红在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)杂志在线发表题为“ COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy”的研究论文,该研究通过对COVID-19尸检脑的系统病理和蛋白质组学分析,确定了伴有单核细胞浸润和胶质细胞激活的COVID-19相关脑炎的分子特征。单核细胞浸润和小胶质细胞活化表明它们有可能成为COVID-19的治疗靶点。总之,这项研究结果确定了COVID-19相关单核细胞脑炎(COVID-19-associated monocytic encephalitis, CAME)的组织病理学和分子特征,并提出了潜在的治疗靶点。

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目前TNBC的标准治疗策略是使用化疗药物,如紫杉醇。与其他乳腺癌亚型相比,TNBC患者PD-L1表达更高,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)更多。因此,随着免疫检查点抑制剂(ICI)治疗各种恶性肿瘤的成功,PD-L1靶向策略已被研究用于TNBC患者。然而,即使在V阳性肿瘤患者中,单药治疗的疗效也不到25%。此外,虽然化疗药物nab-紫杉醇已被用于联合抗PD-L1抗体atezolizumab来增强TNBC治疗的疗效,但在IMpassion130临床试验中,联合治疗仅使患者的无进展生存期(PFS)有一定的改善,而总生存期(OS)的改善无统计学意义。另一项结合紫杉醇和atezolizumab的3期IMpassion130试验更令人失望,因为它未能在PD-L1阳性TNBC人群的PFS主要终点显示获益,强调需要更好地理解抗PD-1/PD-L1抗体联合紫杉醇化疗的耐药机制。
 
肿瘤细胞表达的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1结合,逃避抗肿瘤免疫。针对PD-L1的调控机制可能提供多种克服免疫抑制的策略,包括PD-L1的转录、翻译或翻译后下调。有趣的是,除了调节蛋白质水平外,细胞内PD-L1重新分布到细胞表面已被发现与减少T细胞介导的杀伤有关。这些结果要求进一步研究PD-L1的亚细胞重分布模式和潜在机制,以开发有效的免疫治疗。
 
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PD-L1的线粒体分布与ICI的治疗反应相关(图源自Cell Research 
 
 
线粒体参与多种细胞生物过程。除了众所周知的能量和代谢中心的作用外,线粒体还因其调节免疫系统反应的能力而受到赞赏。线粒体介导的细胞事件包括活性氧(ROS)的产生、氧化磷酸化、代谢重编程,并参与免疫细胞的发育、激活和功能。线粒体也作为信号细胞器,在先天免疫反应中有助于外膜上的免疫调节蛋白的定位。然而,目前尚不清楚线粒体是否参与PD-L1的分布和表达调控,并且对PD-1/PD-L1靶向治疗的疗效是否重要。
 
在本研究中描述了PD-L1在线粒体中的分布及其与ICI效应的关系。在免疫治疗队列中,具有MITO标记(PD-L1定位于线粒体)肿瘤的患者比具有CM标记(PD-L1积累在细胞膜上)的患者反应更有效。此外,作者发现PD-L1的线粒体分布受atad3a-pink1-线粒体自噬轴的调控。紫杉醇上调ATAD3A,抑制线粒体吞噬介导的PD-L1蛋白募集及随后的降解,导致其在细胞膜上过度积累,显著增强肿瘤诱导的免疫缺陷。因此,抑制ATAD3A可能恢复良好的抗肿瘤免疫,提高ICI联合紫杉醇治疗TNBC的疗效。
 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00766-z

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