随着肥胖症和2型糖尿病的流行，非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率逐年攀升，影响着全球约25%的人口。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD进展的关键步骤，以肝细胞脂肪变性和肝小叶炎症为病理特征，通常伴有肝纤维化，严重时可进展为肝硬化和肝细胞癌。尽管NASH已成为慢性肝病防治的重点领域，但目前还没有治疗NASH及相关肝纤维化的药物获批，存在巨大未被满足的临床和研究需求。

2023年7月25日，上海交通大学药学院章雪晴团队在ACS NANO上发表了题为“Nanoparticle-Mediated RNA Therapy Attenuates Nonalcoholic Steatohepatitis and Related Fibrosis by Targeting Activated Hepatic Stellate Cells”的研究论文。该研究开发了一种基于脂质的靶向型核酸纳米递送载体，可以将小干扰RNA（siRNA）高效递送至激活的肝星状细胞（activated hepatic stellate cells，aHSCs）中；所开发的核酸纳米药物在两种NASH小鼠模型中均可实现NASH及相关纤维化的有效改善。

NASH的病理机制十分复杂，肝星状细胞从静息态激活并转化为肌成纤维细胞是NASH及相关纤维化发生发展的核心环节。aHSCs主要介导细胞外基质中胶原的合成和促纤维化因子的分泌，驱动着NASH的许多关键病理，即肝纤维化、炎症和肝实质功能障碍。研究表明，白介素11（IL-11）是多种NASH刺激因子的共同下游细胞因子，与其受体（IL11ra1）结合后，通过ERK信号通路促进成肝星状细胞的激活和NASH的进展。

在该研究中，作者在HFCMCD和HFHC饲料诱导的两种NASH小鼠模型中均观察到肝星状细胞中IL-11和IL11ra1显著上调。免疫组化染色结果也显示出IL-11的表达与ACTA2（aHSCs的关键标记物）的表达存在高度相关性。这些结果与前期研究高度契合，均表明aHSCs中高表达的IL-11和IL11ra1为NASH治疗的潜在靶点。

包括siRNA在内的核酸疗法在各种疾病的治疗中具有巨大的潜能。目前，由于缺乏靶向肝外器官或特定细胞的核酸载体，siRNA药物的开发仍局限于基于GalNAc修饰介导的肝实质细胞靶向递送；而将siRNA安全有效地递送到体内的肝非实质细胞，尤其是aHSCs，仍存在着很大挑战。在这项工作中，研究团队研发的核酸纳米载体通过氨乙基茴香酰胺（AEAA）特异性结合aHSCs表面高表达的sigma-1受体，向aHSCs传递靶向IL11或IL11ra1的siRNA（siIL11@NP-AEAA或siIL11ra1@NP-AEAA），通过阻断IL-11信号通路抑制NASH的进程，从而修复受损的肝组织，进而恢复肝功能。

将siIL11ra1靶向递送到aHSCs治疗NASH及相关肝纤维化的示意图

在HFCMCD饲料诱导的小鼠NASH模型中，aHSCs靶向型核酸纳米药物主要富集于纤维化的肝脏组织，且与肝星状细胞共定位，递送效率明显优于非靶向纳米药物。在HFHC饲料诱导的小鼠NASH模型中，siIL11@NP-AEAA和siIL11ra1@NP-AEAA均能有效抑制肝星状细胞的激活和炎症因子的表达，显著降低肝内胶原纤维沉积和脂肪沉积。其中，siIL11ra1@NP-AEAA表现出更优异的NASH疗效，能够有效缓解肝脏脂肪变、逆转肝纤维化、并恢复肝功能至正常水平。该工作研发的aHSCs靶向型核酸纳米药物为NASH及多种诱因引起的肝纤维化的治疗提供了新的选择，具有临床转化潜能。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03217