目的：STAT4的变异与系统性红斑狼疮（SLE）和其他自身免疫性疾病相关。疾病相关变体如何影响STAT4的表达，特别是在STAT4起重要作用的CD4T细胞中，目前尚不清楚。

方法：该研究比较了来自健康供体（HD）纯合子的幼稚CD4 T细胞的Th1分化的风险（R/R）或非风险（NR/NR）等位基因。分析了STAT4中的表观遗传标记，并评估了其第三内含子的相关性。评估了体内Stat4过表达的后果，并分析了STAT4基因型在狼疮性肾炎患者中的作用。

结果：NR/NR HD的幼稚CD4 T细胞对IL-12的反应下调STAT4。相反，来自R/R HD的细胞保持高水平。R/R细胞表现出更高的转录活性STAT4丰度，并增加IFN-γ的产生。因此，R/R HD表现出更强的局部活性增强子标记诱导。

基因编辑证实STAT4第三内含子中存在负调控区，大多数SLE相关STAT4 SNPs位于该区域。体内强制表达表明，T细胞中Stat4水平的增加增强了肾小球肾炎。因此，R/R基因型与增殖性狼疮肾炎患者对治疗的不良反应和较差的临床结果相关。

结论：SLE相关STAT4单倍型与IL-12介导的STAT4转录调控异常相关。风险变体的携带者表现出放大的CD4促炎能力，在SLE的情况下，这会导致更严重的疾病。R/R患者可能受益于IL-12-STAT4途径的阻断。

文献来源：

Madera-Salcedo IK, Ramírez-Sánchez AL, Rodríguez-Rodríguez N, et al. Downregulation-resistant STAT4 risk haplotype contributes to lupus nephritis through CD4 T cell IFN-γ production [published online ahead of print, 2022 Dec 27]. Arthritis Rheumatol. 2022;10.1002/art.42435. doi:10.1002/art.42435