AM： 再取进展！上海交通大学刘尽尧/王露/曹浈萍用混合免疫活性纳米表面修饰细菌以引发抗癌和抗病毒双重免疫应答
时间：2023-01-03 15:03:33 热度：37.1℃ 作者：网络
能够同时治疗癌症并预防易感患者致命感染的方法备受关注，但同样极其困难。
2022年12月23日，上海交通大学刘尽尧、王露及曹浈萍共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Dressing bacteria with a hybrid immunoactive nanosurface to elicit dual anticancer and antiviral immunity”的研究论文，该研究应用混合免疫活性纳米表面修饰细菌引发抗癌和抗病毒双重免疫应答。检查点阻断抗体和病毒特异性抗原的组合与聚多巴胺纳米颗粒共价偶联，聚多巴胺纳米颗粒可以在细胞相容性条件下通过多巴胺的一步原位聚合锚定在细菌表面。凭借定植和穿透深层肿瘤组织的能力，被修饰细菌能够持续释放和暴露所携带的免疫激活剂以刺激免疫细胞。
除载体作用外，由于病原体相关分子模式的天然免疫原性，细菌还能进一步激发先天免疫。被修饰细菌激发的免疫活性促进抗原呈递细胞的成熟和活化，从而在荷瘤小鼠中诱导强大的体液和细胞免疫应答。正如血清中病毒抗原特异性免疫球蛋白G抗体的有效生产和不同模型中肿瘤生长的显著抑制，用混合免疫活性纳米表面修饰细菌为制备用于协同治疗和预防的新型疗法提供了参考。
另外，2022年12月17日，上海交通大学刘尽尧团队在Nature Communications 发表题为“Chemical reaction-mediated covalent localization of bacteria”的研究论文，该研究描述了一种原位化学反应介导的细菌共价定位的策略。研究结果表明，用反应性表面转化细菌提供了一种化学控制细菌定位的方法，这对于开发下一代细菌活生物制剂是非常理想的。
2022年11月18日，上海交通大学刘尽尧团队在Advanced Materials 在线发表题为“Chiral-Selective Antigen-Presentation by Supramolecular Chiral Polymer Micelles”的研究论文，该研究通过将抗原蛋白与手性氨基酸修饰的聚乙烯亚胺复合制备超分子手性聚合物胶束（SCPMs）。通过D-手性实现的免疫激活为设计用于疾病预防和治疗的有效纳米疗法打开了一扇窗。
随着世界范围内人口的快速增长和老龄化，癌症仍然是21世纪的主要死因。更糟糕的是，由于治疗诱导的潜在免疫相关并发症，癌症患者是致命感染的高死亡率群体。2002年严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和2012年的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV ）这两种高流行和致病的冠状病毒，见证了癌症患者免疫功能低下并易被感染的事实。不幸的是，能够有效应对上述挑战的预防和治疗策略尚未得到探索。
训练自身免疫系统对肿瘤细胞和病原体做出适当反应是对抗癌症和感染的核心原则。癌症免疫疗法能够增强免疫系统精确识别、靶向和消除肿瘤细胞，已成为传统癌症疗法的重要辅助策略。如免疫检查点阻断疗法使用抗体阻断抑制免疫检查点信号的传导，如程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1 （PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4 （CTLA-4），已在临床用于引发治疗各种类型癌症的强T细胞免疫反应。另一方面，使用疫苗激活体液和细胞免疫反应，分别产生抗原特异性免疫球蛋白G （IgG）中和病毒和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）破坏细胞内病原体，已被公认为是预防传染病传播有效方法之一。此外，接受免疫检查点阻断疗法的患者在接种流感疫苗后具有更强的体液免疫反应。因此，通过启动体液和细胞免疫反应来产生双重抗肿瘤和抗病毒免疫的策略对治疗和保护癌症患者意义重大。
图1 EcN-αPD1-S1引发的抗病毒和抗癌双重免疫反应示意图（摘自Advanced Materials ）
各种复杂的纳米颗粒，如脂质体、纳米乳液、无机纳米颗粒、聚合物胶束/纳米沉淀物、树枝状聚合物、金属-聚合物纳米复合物和纳米凝胶等，由于能够灵活改变其结构以改善药物的溶解性和稳定性、靶向位点的渗透和积累、刺激响应性药物释放和激活，已被用于递送抗原性蛋白质/肽和免疫佐剂。尽管已经开发了上述纳米载体，但纳米颗粒免疫疗法的应用总是受到网状内皮系统的快速清除和体内半衰期短的影响，导致CTL反应不足和保护性中和抗体产生有限，尤其对免疫低下的癌症患者来说。值得一提的是，细菌能够因其生物特性穿透深层组织并在目标疾病部位定植，已经被用作有效的药物递送载体。
由于病原体相关分子模式的丰富性，细菌作为一种典型的天然免疫佐剂，可以有效地引发针对肿瘤的先天免疫反应。迄今为止，埃希氏菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属、沙门氏菌属、李斯特菌属和梭菌属等各种细菌种类，已被探索作为递送抗癌治疗剂的载体或预防感染的疫苗。因此，纳米粒子的功能可调性与细菌生物特征的合理组合可以实现免疫治疗剂的长效递送，以诱导足够的抗肿瘤和抗病毒双重免疫应答。
该研究应用被修饰混合免疫活性纳米表面的细菌来引发抗癌和抗病毒双重免疫应答。作为概念验证研究，该团队选择αPD1抗体和新型冠状病毒刺突蛋白1 （S1）分别作为免疫检查点抑制剂和病毒特异性抗原，考虑到大肠杆菌Nissle 1917 （EcN）菌株在低氧肿瘤部位定植的特性，选择其作为递送载体。αPD1和S1蛋白通过儿茶酚基团共价连接到纳米颗粒聚多巴胺（PDA）上，PDA通过其在细胞相容性条件下的一步原位界面沉淀聚合锚定在EcN表面。多巴胺是一种受海洋贻贝粘附蛋白启发设计的小分子，具有高粘附性、高生物相容性、低细胞毒性和优异的水溶液分散性等优点，因其易于生产且性能稳定已被广泛用于生物医学。此外，PDA纳米颗粒表面的功能基团（如儿茶酚和胺）可进一步修饰。
图2 EcN-αPD1-S1的免疫原性和瘤内分布（摘自Advanced Materials ）
由于具有驻留和进入深层肿瘤组织的能力，修饰混合免疫活性纳米表面的EcN（EcN-αPD1-S1）可以实现所携带的αPD1和S1蛋白的持续释放和暴露增强，以达到免疫细胞长效刺激的目的。重要的是，由于细菌免疫原性可以引发先天免疫， EcN不仅可以用作药物载体，还能用作免疫佐剂。
在体内评估中，EcN-αPD1-S1引发的两次免疫促进了树突状细胞（DCs）的抗原加工和呈递，诱导了强烈的体液和细胞免疫应答，促使血清中S1蛋白特异性免疫球蛋白G（IgG）抗体充分产生，以及淋巴结和肿瘤组织中CTL的高水平增殖。在不同小鼠模型中EcN-αPD1-S1治疗后肿瘤消退的显著增强进一步证明成功引发了抗癌和抗病毒双重免疫反应。鉴于PDA结合不同功能基序的多功能性，作者预计用混合免疫活性纳米表面修饰细菌可以提供一个通用平台，以实现用于协同治疗和预防的多模式免疫疗法。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202210949
