在过去的10,000多年里，安第斯人居住在高海拔地区，其中氧分压对人类的生存构成了挑战。最近的研究为安第斯人在HIF2A（也称为EPAS1）基因座上发生积极选择提供了证据，该基因编码了缺氧诱导因子途径的一个核心转录因子。然而，如果有的话，这个等位基因导致高海拔适应性表型的精确机制尚不清楚。通过分析来自46个高覆盖率的秘鲁安第斯人基因组的全基因组测序数据，我们确认了HIF2A基因上积极选择的证据，并且在安第斯人特异的SNV（rs570553380）周围存在一种独特的变异模式，该SNV编码HIF-2α中的H194R氨基酸替换。在299名来自秘鲁帕斯科山脉（4,338米）的安第斯人中进行与安第斯人相关的SNV rs570553380的基因型分析，显示出与呼出气中一氧化氮含量的增加呈正相关，而一氧化氮是一种一氧化氮生物合成的标志物。

体外实验显示，H194R突变会影响HIF-2α与其异源二聚体伙伴ARNT的结合。在Hif2a基因中携带H194R突变的小鼠模型显示出缺氧诱导的肺内皮素-1转录本水平降低，并对缺氧诱导的肺动脉高压产生保护作用。我们得出结论，安第斯人的H194R HIF2A等位基因是一种低形态（部分功能丧失）等位基因。

安第斯人已在安第斯高原上居住了大约11,000年，该高原绵延约600英里，平均海拔约为4,000米（Rademaker等，2014年）。在这种海拔下，氧分压仅为海平面的三分之二左右。然而，安第斯人在这种严酷的环境条件下蓬勃发展，并表现出自然选择的生理和遗传证据。

然而，导致安第斯人高海拔适应模式的功能适应性变化仍然难以捉摸，这在我们对有助于安第斯人高海拔适应表型的基因变化的理解中存在重要差距。在这里，研究提供了证据表明，安第斯人的HIF-2α错义突变H194R是一种低形态等位基因，这支持了高海拔缺氧导致安第斯人与西藏人的收敛进化形式中存在低形态HIF2A等位基因的假设。

参考文献：

Jorgensen K, Song D, Weinstein J, Garcia OA, Pearson LN, Inclán M, Rivera-Chira M, León-Velarde F, Kiyamu M, Brutsaert TD, Bigham AW, Lee FS. High-Altitude Andean H194R HIF2A Allele is a Hypomorphic Allele. Mol Biol Evol. 2023 Jul 18:msad162. doi: 10.1093/molbev/msad162. Epub ahead of print. PMID: 37463421.