慢性疼痛可抑制进食的动机行为。前扣带皮层（ACC）接收来自于丘脑的输入，在处理和整合伤害感受信息中发挥重要作用，也是大脑调控疼痛的关键脑区。外侧下丘脑(LHA)是大脑调控摄食行为、能量代谢过程中发挥重要作用。已有研究表明电刺激ACC区域可引起LHA神经元反应。

2022年11月28日中国科学技术大学生命科学与医学部张智教在Nature Metabolism杂志上发表文章揭示了疼痛抑制摄食行为的跨多级突触、长距离神经环路。

1

ACC脑区兴奋性神经元参与疼痛抑制摄食的行为

福尔马林诱导的炎症性疼痛后小鼠进食行为明显减少（进食次数减少、停留在进食区域时间也减少），但体重并未发生变化。在糖水奖赏行为中疼痛小鼠触碰次数减少，获得的奖赏也变少，表明疼痛可能是抑制小鼠进食的动机。

免疫荧光实验发现疼痛模型小鼠ACC脑区兴奋性神经元激活。电生理实验也记录到该类型神经元放电活动的增强，光纤钙成像技术也记录到疼痛模型小鼠ACC脑区兴奋性神经元钙离子活性增加，慢性抑制该类神经元后可明显缓解小鼠的疼痛，并能促进摄食行为。这些结果表明ACC脑区兴奋性神经元参与疼痛抑制摄食的行为。

图1：ACC脑区兴奋性神经元参与疼痛抑制摄食的行为

2

ACC脑区兴奋性神经元的多级下游环路

顺行和逆行示踪病毒发现ACC脑区兴奋性神经元投射到外侧下丘脑（LHA）区域，并与兴奋性神经元形成功能性突触连接（简称ACC-Glu？→？LHA-Glu环路）， 该脑区是调控摄食的关键核团。进一步的实验表明慢性激活LHA-Glu神经元后可明显抑制小鼠进食。免疫荧光实验发现疼痛模型小鼠LHA-Glu神经元是激活的，慢性抑制该类神经元后可促进疼痛小鼠摄食。此外，抑制ACC-Glu？→？LHA-Glu环路也能够发挥类似促进疼痛小鼠摄食行为。

病毒示踪实验发现LHA-Glu神经元投射到下丘脑弓状核（Arc）区域，并与原核黑素皮质激素(POMC)形成突触连接（LHA-Glu→Arc- POMC神经环路）。疼痛模型小鼠中Arc- POMC神经元激活，抑制该神经元后缓解小鼠疼痛的同时促进摄食。抑制LHA-Glu→Arc- POMC神经环路也能发挥类似的作用。

图2：ACC脑区兴奋性神经元输出脑区

3

调控疼痛抑制摄食行为的三级神经环路

跨多突触逆行示踪实验发现Arc- POMC神经元接受来自于ACC-Glu？→？LHA-Glu环路的输入，化学抑制ACC-Glu？→？LHA-Glu环路活性后明显降低LHA-Glu和Arc- POMC神经元的活性，因此形成ACC-Glu？→？LHA-Glu→Arc- POMC三级神经环路。

化学抑制上述三级神经环路后能够明显缓解小鼠疼痛，促进摄食，与此同时也增强小鼠在糖水奖赏动机行为中触鼻获得奖赏的行为。而在激活该三级神经环路后可明显抑制小鼠的摄食行为。这些结果表明长距离投射环路ACC-Glu？→？LHA-Glu→Arc- POMC调控疼痛抑制摄食行为。

图3：ACC-Glu→LHA-Glu→Arc- POMC三级神经环路

总结

本文从神经环路上揭示了疼痛引起摄食行为减少的机制，在慢性疼痛伴随摄食行为减少的小鼠中ACC-Glu？→？LHA-Glu→Arc- POMC环路处于激活状态，抑制后该路后能发挥镇痛、促进摄食的作用。

原始出处：

Tang， HD.， Dong， WY.， Hu， R. et al. A neural circuit for the suppression of feeding under persistent pain. Nat Metab (2022). https：//doi.org/10.1038/s42255-022-00688-5.